基于虚拟筛选的cGAS抑制剂合理设计、合成与生物活性研究及基于S1P 1 R类激动构象的S1P 1 R激动剂结合模式的计

发布时间：2023-05-06 01:09

　　环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)是一种核酸转移酶,是核苷酸转移酶家族的成员,能够合成第二信使2’,3’-cGAMP,活化内质网(ER)上的膜蛋白干扰素基因刺激因子(Stimulator of interferon genes,STING)以调节固有免疫功能。近年来的研究表明,cGAS抑制剂具有成为自身免疫性疾病治疗药物的潜质,但目前报道的cGAS抑制剂骨架类型较少。为了解决这个问题并得到高活性cGAS抑制剂,本课题采用基于结构和基于配体的药物设计策略对新型cGAS抑制剂进行合理设计、合成及生物活性研究。我们首先通过基于受体-配体复合物的药效团、分子对接、分子动力学等手段建立cGAS抑制剂苗头化合物级联虚拟筛选流程,从商业小分子数据库中筛选可能的cGAS抑制剂。经生物活性评价,我们得到一个在10 μM浓度水平仍有微弱活性的取代乙酰胺类苗头化合物骨架结构。在此基础上,我们基于cGAS受体和对接结果分析其结合模式,设计并合成了第一系列17个化合物;同时,基于已报道的取代靛红类cGAS抑制剂骨架结构,我们在基于配体药物设计指导下设计并合成了第二...

【文章页数】：156 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
第一部分 基于虚拟筛选的cGAS抑制剂合理设计、合成与生物活性研究
    摘要
    Abstract
    第一章 前言
        1 自身免疫性疾病及治疗药物
            1.1 免疫系统
            1.2 自身免疫性疾病
            1.3 免疫抑制剂
        2 cGAS-STING信号通路
            2.1 cGAS-STING通路与自身免疫性疾病
            2.2 与cGAS-STING通路相关的其它研究
                2.2.1 cGAS-STING通路与病毒感染
                2.2.2 cGAS-STING通路与细菌感染
                2.2.3 cGAS-STING通路与肿瘤监控
        3 环磷酸鸟苷-腺苷合成酶(cGAS)的结构生物学特点
        4 cGAS蛋白抑制剂研究现状
            4.1 cGAS非底物竞争性抑制剂
            4.2 cGAS底物竞争性抑制剂
        5 本章小结
    第二章 药物分子设计
        1 基于结构的虚拟筛选
            1.1 基于受体-配体复合物的药效团构建及虚拟筛选
            1.2 基于分子对接模块LigandFit的虚拟筛选
            1.3 基于Glide、Autodock和Gold分子对接一致性打分评价的虚拟筛选
            1.4 虚拟筛选结果活性测定
            1.5 苗头化合物结构优化
                1.5.1 芳香氯位点的改造
                1.5.2 萘胺环取代位置的改造
                1.5.3 甲磺酰基位点的改造
        2 基于配体的cGAS抑制剂设计
        3 本章小结
    第三章 目标化合物合成及讨论
        1 第一系列(Ⅰ类)化合物得合成与讨论
            1.1 I-a类化合物的合成与讨论
            1.2 I-b类化合物的合成与讨论
            1.3 I-c类化合物得合成与讨论
        2 第二系列(Ⅱ类)化合物的合成与讨论
        3 本章小结
    第四章 生物活性评价与构效关系研究
        1 第一系列(Ⅰ类)化合物的cGAS抑制活性测定与构效关系研究
        2 第二系列(Ⅱ类)化合物的cGAS抑制活性测定
        3 本章小结
    第五章 总结与展望
        1 总结
        2 展望
    化学结构索引
    缩略语
    参考文献
    实验操作
        1 仪器与试剂
        2 生物评价方法
            2.1 cGAS活性检测
            2.2 细胞毒实验(MTS法)
        3 化合物合成及图谱表征数据
    代表性化合物图谱
第二部分 基于S1P₁R类激动构象的S1P₁R激动剂结合模式的计算方法研究
    摘要
    Abstract
    第一章 前言
        1 自身免疫性疾病及其治疗药物
        2 S1P₁R及其激动剂
            2.1 鞘氨醇-1-磷酸与S1P₁R
            2.2 S1P₁R调节淋巴细胞循环
            2.3 S1P₁R结构生物学信息
            2.4 S1P₁R激动剂发展现状
        3 本章小结
    第二章 S1P₁R激动构象的诱导
        1 高斯加速动力学简介
        2 GaMD参数设置
            2.1 受体-配体-脂质膜复合物的构建
            2.2 分子动力学运行参数
            2.3 主成分分析(PCA)和重加权自由能计算
        3 GaMD结果与讨论
        4 S1P₁R类激动激动构象模型的对接验证
        5 本章小结
    第三章 S1P₁R激动剂结合模式分析
        1 分子动力学与MM-GBSA方法介绍
        2 S1P₁R激动剂结合模式分析
        3 合成噁二唑类化合物验证S1P₁R激动剂的结合模式
            3.1 噁二唑类化合物验的合成
            3.2 对S1P₁R激动剂结合模式中四组关键氨基酸残基的验证
        4 本章小结
    第五章 总结与展望
        1 总结
        2 展望
    化学结构索引
    缩略语
    参考文献
    实验操作
    代表性化合物图谱
已发表论文
致谢



本文编号：3808724