阿法替尼衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2023-05-07 21:26

　　恶性肿瘤严重危害人类健康,每年因癌症丧生的人数正在不断增加。因此攻克和治愈癌症成为当今各国研究的热点。近年来,随着对肿瘤生物学特性的进一步认识,发现几种新的抗肿瘤靶点,其中,表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)信号通路在肿瘤的发生中起着重要作用,包括细胞的调亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环,与肿瘤的形成和恶化息息相关。因此抑制该信号通路已经成为肿瘤预防和治疗的热点。本论文主要介绍了相关EGFR抑制剂的研究情况,并展开了新型EGFR抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究。以目前已经上市的阿法替尼为先导化合物,结合其构效关系研究以及已报道的EGFR信号通路小分子抑制剂研究结果,对先导化合物阿法替尼进行结构改造和结构修饰,引入活性药效团吲哚啉结构,并主要在喹唑啉的C-6和C-7位上进行结构修饰,设计并合成了11个系列包含吲哚啉结构的阿法替尼衍生物,以期筛选出抗肿瘤活性显著的化合物。为了研究喹唑啉上C-4位取代基上N-H键对细胞活性的影响,保留喹唑啉母核部分,引入2,3-二氢吲哚和1,2,3,4-四氢喹啉结构,得到了2个系列含小分子酰胺结...

【文章页数】：255 页

【学位级别】：硕士

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摘要
ABSTRACT
第1章 前言
    1.1 研究背景
    1.2 表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶
        1.2.1 EGFR抑制剂的作用机制
        1.2.2 EGFR酪氨酸激酶活化机制及其信号转导途径
        1.2.3 EGFR与肿瘤的关系
    1.3 EGFR抑制剂的研究进展
        1.3.1 第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂
        1.3.2 第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂
        1.3.3 第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂
        1.3.4 第四代EGFR酪氨酸激酶抑制剂
    1.4 小结
第2章 目标化合物的设计
    2.1 先导化合物构效关系研究
    2.2 4-取代苯胺喹唑啉构效关系研究
    2.3 含吲哚啉结构的阿法替尼衍生物的设计思路来源
    2.4 目标化合物阿法替尼衍生物的设计
        2.4.1 含小分子酰胺结构的阿法替尼衍生物的设计
        2.4.2 含2-仲胺乙酰胺结构的阿法替尼衍生物的设计
        2.4.3 含丙烯酰胺结构的阿法替尼衍生物的设计
        2.4.4 含噁唑或咪唑结构的阿法替尼衍生物的设计
    2.5 化合物设计小结
第3章 目标化合物的合成
    3.1 关键中间体的合成
        3.1.1 中间体A1的合成
        3.1.2 中间体A2的合成
        3.1.3 中间体A3的合成
        3.1.4 中间体A4a的合成
        3.1.5 中间体A4b的合成
        3.1.6 中间体A5a和A5f的合成
        3.1.7 中间体A5b-d和A5g-i的合成
        3.1.8 中间体A5e和A5j的合成
        3.1.9 中间体A6a-j的合成
    3.2 含小分子酰胺结构的阿法替尼衍生物的合成
    3.3 含2-仲胺乙酰胺结构的阿法替尼衍生物的合成
        3.3.1 中间体A7a-f的合成
        3.3.2 目标化合物YQ-22^YQ-51的合成
    3.4 含丙烯酰胺结构的阿法替尼衍生物的的合成
        3.4.1 目标化合物YQ-52^YQ-81的合成
        3.4.2 中间体A7g-p的合成
        3.4.3 目标化合物YQ-82^YQ-113的合成
    3.5 含噁唑和咪唑结构的阿法替尼衍生物的合成
        3.5.1 中间体A5k-l的合成
        3.5.2 中间体A6k-l的合成
        3.5.3 中间体A7q-r的合成
        3.5.4 目标化合物YQ-114^YQ-127的合成
        3.5.5 中间体A5m-q的合成
        3.5.6 中间体A6m-q的合成
        3.5.7 目标化合物YQ-128^YQ-137的合成
        3.5.8 目标化合物YQ-138^YQ-150的合成
第4章 目标化合物的体外抗肿瘤活性与构效关系研究
    4.1 细胞株的选择
    4.2 含小分子酰胺结构的阿法替尼衍生物的抗肿瘤活性与构效关系
        4.2.1 体外抗细胞增殖活性结果
        4.2.2 剂量依赖性测试结果
        4.2.3 构效关系研究
        4.2.4 小结
    4.3 含2-仲胺乙酰胺结构的阿法替尼衍生物的抗肿瘤活性与构效关系
        4.3.1 体外抗细胞增殖活性结果
        4.3.2 剂量依赖性测试结果
        4.3.3 化合物YQ-48通过AO染色对A549细胞凋亡的影响
        4.3.4 构效关系研究
        4.3.5 小结
    4.4 含丙烯酰胺结构的阿法替尼衍生物的抗肿瘤活性与构效关系
        4.4.1 体外抗细胞增殖活性结果
        4.4.2 剂量依赖性测试结果
        4.4.3 化合物YQ-93对A549细胞凋亡的影响
        4.4.4 化合物YQ-93通过AO染色对A549细胞凋亡的影响
        4.4.5 构效关系研究
        4.4.6 小结
    4.5 含噁唑和咪唑结构的阿法替尼衍生物的抗肿瘤活性与构效关系
        4.5.1 体外抗细胞增殖活性结果
        4.5.2 剂量依赖性测试结果
        4.5.3 化合物YQ-138对A549细胞凋亡的影响
        4.5.4 化合物YQ-138通过AO染色对A549细胞凋亡的影响
        4.5.5 构效关系研究
        4.5.6 小结
第5章 结论
    5.1 阿法替尼衍生物的设计、合成
    5.2 阿法替尼衍生物的抗细胞增殖活性研究
    5.3 阿法替尼衍生物的构效关系研究
第6章 实验部分
    6.1 含小分子酰胺结构的阿法替尼衍生物的制备
        6.1.1 关键中间体A6a-j的制备
        6.1.2 侧链酰氯B1-B3的制备
        6.1.3 目标化合物YQ-1^YQ-21的制备
    6.2 含2-仲胺乙酰胺结构的阿法替尼衍生物的制备
        6.2.1 关键中间体A7a-f的制备
        6.2.2 目标化合物YQ-22^YQ-51的制备
    6.3 含丙烯酰胺的阿法替尼衍生物的制备
        6.3.1 侧链酰氯C1-C7的制备
        6.3.2 目标化合物YQ-52^YQ-81的制备
        6.3.3 关键中间体A7g^p的制备
        6.3.4 侧链E1^E7的制备
        6.3.5 目标化合物YQ-82^YQ-113的制备
    6.4 含噁唑环的阿法替尼衍生物的制备
        6.4.1 关键中间体A5k^l的制备
        6.4.2 关键中间体A5k^l的制备
        6.4.3 关键中间体A7q^r的制备
        6.4.4 目标化合物YQ-116^YQ-127的制备
    6.5 含咪唑环的阿法替尼衍生物的制备
        6.5.1 关键中间体A5m^q的制备
        6.5.2 关键中间体A6m^q的制备
        6.5.3 目标化合物YQ-128^YQ-137的制备
        6.5.4 关键中间体A7s^v的制备
        6.5.5 目标化合物YQ-138^YQ-150的制备
    6.6 体外抗肿瘤实验
        6.6.1 细胞培养
        6.6.2 MTT法药物活性筛选
        6.6.3 细胞凋亡
        6.6.4 计算方法
    6.7 酶活性评价
        6.7.1 实验仪器及材料
        6.7.2 激酶实验
        6.7.3 原始数据分析
        6.7.4 目标化合物与EGFR蛋白对接操作
参考文献
附图
攻读学位期间的研究成果及所获荣誉
致谢



本文编号：3811355