阿片/神经肽FF的双功能配体BN-9在临床前痛模型中的镇痛位点和耐受现象研究

发布时间：2023-06-03 12:21

　　双功能药物的疗效在癌症、糖尿病、抑郁症以及感染性疾病的治疗中已被验证,近年来镇痛类的双功能分子在高效、低副作用的镇痛新药研发中也受到广泛关注。最近,本实验室设计并合成了一类阿片/神经肽FF(NPFF)受体的双功能分子用于镇痛新药研究,其中新型肽类分子BN-9(Tyr-D.Ala-Gly-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2)能同时激活阿片和NPFF受体,并在急性痛模型中能介导高效、无耐受的镇痛作用。为了进一步验证双功能激动剂BN-9的无耐受镇痛作用,本论文在临床前病理痛模型中全面地评价了其镇痛作用位点、镇痛药效和耐受现象。首先,本论文选用经典的角叉菜胶炎症痛模型,结合阿片和NPFF受体的拮抗剂,通过不同给药途径来探讨BN-9的镇痛作用位点。研究结果表明小鼠脊髓及脊髓以上水平注射BN-9可通过激活阿片受体而剂量依赖地减缓角叉菜胶炎症痛诱导的机械性异常疼痛,并且该中枢镇痛作用能被NPFF受体拮抗剂RF9增强。相比之下,足跖部、腹腔、皮下和肌肉注射BN-9的抗异常性疼痛作用主要依赖于阿片受体,与NPFF受体无关。此外,侧脑室注射阿片受体拮抗剂甲碘化纳洛酮不能拮抗BN-9(i...

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Abstract
第一章 研究背景
    1.1 内源阿片系统
        1.1.1 内源阿片受体
        1.1.2 内源阿片配体
        1.1.3 阿片系统与镇痛
        1.1.4 阿片系统与药物成瘾
        1.1.5 阿片系统与药物耐受
    1.2 神经肽FF系统
        1.2.1 神经肽FF受体
        1.2.2 神经肽FF的抗阿片活性
        1.2.3 神经肽FF的镇痛活性
        1.2.4 神经肽FF对阿片耐受和成瘾的调节
    1.3 双功能药物
        1.3.1 阿片类物质与阿片类物质之间的嵌合
        1.3.2 阿片类物质与其他镇痛物质之间的嵌合
        1.3.3 阿片肽类激动剂与NPFF之间的嵌合
    1.4 立题依据与实验设计
        1.4.1 小鼠角叉菜胶炎症痛中BN-9 的作用位点研究
        1.4.2 BN-9 在临床前痛模型中的耐受现象研究
第二章 材料和方法
    2.1 实验材料
        2.1.1 实验药品及试剂
        2.1.2 实验仪器
        2.1.3 实验动物
    2.2 实验方法
        2.2.1 固相多肽合成
        2.2.2 多肽纯化
        2.2.3 小鼠侧脑室埋管
        2.2.4 大鼠鞘内埋管
        2.2.5 角叉菜胶诱导的炎症痛
        2.2.6 CFA诱导的炎症痛
        2.2.7 手术后痛
        2.2.8 醋酸扭体试验
        2.2.9 福尔马林试验
第三章 实验结果
    3.1 角叉菜胶炎症痛中BN-9 的镇痛位点研究
        3.1.1 脊髓及脊髓以上水平注射BN-9 在角叉菜胶炎症痛中的镇痛、机制研究
        3.1.2 外周注射BN-9 在角叉菜胶诱导的炎症痛中的镇痛、机制研究
        3.1.3 腹腔、皮下和肌肉注射BN-9 在角叉菜胶诱导的炎症痛中的镇痛、机制研究
        3.1.4 腹腔注射BN-9 的镇痛位点研究
    3.2 脊髓注射BN-9 在临床前痛模型中的镇痛耐受研究
        3.2.1 脊髓注射BN-9在CFA炎症痛中的镇痛、机制研究
        3.2.2 脊髓注射BN-9在手术后痛中的镇痛、机制研究
        3.2.3 脊髓注射BN-9 在醋酸扭体中的镇痛、机制研究
        3.2.4 脊髓注射BN-9 在福尔马林痛中的镇痛、机制研究
        3.2.5 脊髓注射BN-9 在正常大鼠上的镇痛耐受研究
        3.2.6 脊髓注射BN-9 在CFA炎症痛中的镇痛耐受研究
第四章 讨论与结论
    4.1 角叉菜胶炎症痛中BN-9 的镇痛位点研究
    4.2 脊髓注射BN-9 在临床前痛模型中的镇痛耐受现象研究
    4.3 结论
参考文献
在学期间的研究成果
致谢
附录
    附录 Ⅰ 缩略词
    附录 Ⅱ 化合物质谱图



本文编号：3829328