帕妥珠单抗生物类似药及注射用重组抗HER-2人源化单克隆复方抗体静脉注射对食蟹猴重复给药毒性研究

发布时间：2017-05-21 09:09

  本文关键词：帕妥珠单抗生物类似药及注射用重组抗HER-2人源化单克隆复方抗体静脉注射对食蟹猴重复给药毒性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：第一部分帕妥珠单抗生物类似药剂量探索研究目的:观察食蟹猴静脉注射帕妥珠单抗生物类似药4周的安全性,确定安全剂量和明显出现毒性反应剂量,为更长期的重复给药剂量设置提供依据。方法:20只健康食蟹猴按体重随机分为阳性对照组、帕妥珠单抗生物类似药低、中、高剂量组和辅料对照组,每组4只,雌雄各半。低、中、高剂量组剂量分别为15、150和450 mg/kg,阳性对照组给予150 mg/kg帕妥珠单抗,辅料对照组给予空白溶剂(0 mg/kg)。各组动物按相应体重慢速静脉注射给药,给药体积为15 m L/kg,给药速度约5 m L/min。每周给药1次,共给药4周,恢复期4周,期间进行各项毒理学指标检测。结果:一般症状结果显示给药期间与给药后,低、中、高剂量组和阳性对照组陆续有动物出现腹泻症状。高剂量组1只动物在d40时濒死剖解,其最早出现稀便,停药后腹泻状态也未见好转,生化指标显示在d28时ALP升高,在d14和d40时BU升高,TP、ALB降低。低、高剂量组和阳性对照组均有部分动物WBC给药后数值降低,各给药组在d14时及高剂量组和阳性对照组在d28时BU升高或有升高的趋势,恢复期时有恢复趋势。高剂量濒死动物骨髓检查发现核红细胞较多,各阶段粒细胞减少,出现较多裸核;病理检查发现肾脏可见散在多发的中度肾小管扩张,近曲小管上皮轻度变性。其余指标包括一般症状、体重、尿液、心电图指标等未见明显与帕妥珠单抗生物类似药相关的异常变化。结论:高剂量组(450 mg/kg)1只动物出现死亡,考虑是药品药理作用的放大和延伸。因此本实验条件下食蟹猴的安全剂量(NOAEL)为150 mg/kg,致死剂量为450 mg/kg。帕妥珠单抗生物类似药与等剂量阳性对照药物毒性反应基本类似。第二部分帕妥珠单抗生物类似药13周重复给药毒性研究目的:观察食蟹猴静脉注射帕妥珠单抗生物类似药13周,机体产生的毒性反应及其严重程度、主要毒性靶器官及损害的可逆程度,确定无毒性反应剂量。方法:40只健康食蟹猴按体重随机分为低、中、高剂量组和辅料对照组,每组10只,雌雄各半。首次给药剂量分别为30、100和300 mg/kg,第2-13周的给药剂量分别为15、50和150 mg/kg。首次给药体积均为15 m L/kg,第2-13周给药体积为7.5 m L/kg,辅料对照组给予空白溶剂。恢复期4周,期间进行各项毒理学指标检测。结果:一般症状结果显示给药期间与给药后,低、中、高剂量组陆续有动物出现腹泻症状。血液学指标显示给药后RBC、Hb和Hct稍有下降,RETIC%升高。血液生化学指标显示,给药后BU和Cr稍有上升,TP和ALB稍有下降,恢复期结束时有恢复趋势。其余指标包括一般症状、体重、尿液、心电图指标等未见明显与帕妥珠单抗生物类似药相关的异常变化。结论:帕妥珠单抗生物类似药主要的毒性靶器官为消化系统(胃肠道)、泌尿系统(肾脏),应与这些部位表达帕妥珠单抗生物类似药结合的相关受体有关,属帕妥珠单抗生物类似药的药理作用放大和延伸。因此本实验条件下食蟹猴的安全剂量(NOAEL)150 mg/kg(首剂300 mg/kg)。第三部分注射用重组抗HER-2人源化单克隆复方抗体重复给药毒性研究目的:观察食蟹猴静脉注射注射用重组抗HER-2人源化单克隆复方抗体4周,机体产生的毒性反应极其严重程度、主要毒性靶器官及损害的可逆程度,确定无毒性反应剂量,为临床设计人用剂量和主要观察指标提供参考。方法:70只健康食蟹猴按体重随机分为辅料对照组、参照对照组、曲妥珠单抗生物类似药组、帕妥珠单抗生物类似药组、复方抗体低、中、高剂量组,每组10只,雌雄各半。低、中、高剂量组首次给药剂量分别为60、200和600 mg/kg,第2-4周的给药剂量分别为30、100和300mg/kg,参照对照组、曲妥珠单抗生物类似药组、帕妥珠单抗生物类似药组首次给药剂量为300 mg/kg,第2-4周给药剂量为150 mg/kg,辅料对照组给予空白溶剂(0mg/kg)。各组动物按相应体重慢速静脉注射给药,首次给药体积为15 m L/kg,第2-4周给药体积为7.5 m L/kg。每周给药1次,共给药4周,恢复期6周,期间进行各项毒理学指标检测。结果:主要毒性反应是动物出现腹泻、进食减少等现象。RBC、HGB、HCT、TP和ALB降低,AST、GGT、TBIL、BU、CREA、CPK和LDH升高。高剂量组动物有核红细胞增生活跃,粒红比例偏低。病理检查显示胃、十二指肠粘膜层炎性病变,肝窦扩张明显,肝索明显变窄等。结论:本实验条件下,食蟹猴的安全剂量(NOAEL)为30 mg/kg(首剂60 mg/kg),中毒(致死)剂量为100 mg/kg(首剂200 mg/kg)。毒性作用靶器官主要为血液和造血系统(外周血和骨髓)、消化系统(胃肠道和肝脏)、泌尿系统(肾脏),亦应关注药物对心脏和脾脏的影响。注射用重组抗HER-2人源化单克隆复方抗体与单独应用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗相比较未见明显新增加的毒性反应。
【关键词】：帕妥珠单抗生物类似药 重组抗HER-2人源化单克隆复方抗体 毒性 食蟹猴 靶器官
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R96
【目录】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-10
• 缩略词表10-11
• 前言11-13
• 第一部分 帕妥珠单抗生物类似药剂量探索研究13-20
• 一 材料与方法13-15
• 二 结果15-18
• 三 讨论18-19
• 四 小结19-20
• 第二部分 帕妥珠单抗生物类似药13周重复给药毒性研究20-26
• 一 材料与方法20-21
• 二 结果21-25
• 三 讨论25
• 四 小结25-26
• 第三部分 注射用重组抗HER-2 人源化单克隆复方抗体重复给药毒性研究26-43
• 一 材料与方法26-27
• 二 结果27-41
• 三 讨论41-42
• 四 小结42-43
• 全文总结43-44
• 参考文献44-48
• 综述48-56
• 参考文献53-56
• 在读期间发表论文情况56-57
• 致谢57

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