含吡咯结构的二芳氨基嘧啶类ALK抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2023-08-17 18:50

　　目的设计并合成结构新颖的含吡咯结构的二芳氨基嘧啶类ALK抑制剂。方法基于色瑞替尼与ALK蛋白的共晶模型及其构效关系,设计含吡咯结构的二芳氨基嘧啶类化合物;以2,4,5-三氯嘧啶和5-氟-2-硝基苯甲醚为主要起始原料,经N-烃化、N-酰化、N-烃化、硝基还原和N-烃化5步反应得到目标化合物I1;I1与多种脂肪胺经Mannich反应得到目标化合物I2～I16。采用MTT法及HTRF激酶测试法,评价目标化合物的体外抗肿瘤活性。结果与结论合成了16个未见文献报道的二芳氨基嘧啶类化合物,其结构经MS、¹H-NM R谱确证;大部分化合物显示出较强的活性,其中化合物I4的活性最佳,其抑制人间变性淋巴瘤细胞Karpas299和人肺腺癌细胞H2228的IC50值分别为0. 021、0. 12μmol·L^-1,化合物I4抑制ALK激酶的IC50值为8. 7 nmol·L^-1,与色瑞替尼活性相当,有进一步研究的价值。

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【文章目录】：
1 合成路线
2 合成实验
    2.1 N1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)苯基-1,2-二胺(3)的制备
    2.2 N-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)特戊酰胺(4)的制备
    2.3 1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡咯(7)的制备
    2.4 2-甲氧基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺盐酸盐(8)的制备
    2.5 目标化合物N-[2-({5-氯-2-[(4-{2-[(二乙
    2.6 目标化合物I2～I16的合成通法
3 体外抗肿瘤活性评价



本文编号：3842380