人参与伊立替康联用的药物相互作用机制及危险性预测研究

发布时间：2023-09-14 05:28

　　人参是中国传统中药,具有多种药理活性,在全世界有广泛应用,占世界草药消费量的28%。近年来临床上人参与抗癌药物联合使用的频率大大增加,人参相关的草药-处方药相互作用(HDI)也受到越来越多的关注。伊立替康是治疗结直肠癌的临床一线药物,但治疗窗窄、毒性大等特点严重限制其在临床上的应用,而UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)介导的SN-38葡萄糖醛酸化反应和β-葡萄糖醛酸苷酶(β-GUS)介导的SN-38葡萄糖醛酸化物(SN-38G)水解反应是决定伊立替康不良反应严重程度的关键步骤。前期研究发现,人参的主要药理活性成分人参皂苷对多种UGT具有抑制作用,这提示,人参与伊立替康联合应用可能会引起有临床显著意义的HDI。本研究拟利用体外实验、分子对接模拟和体外数据到体内参数的外推(IVIVE)技术,系统评价人参皂苷对SN-38代谢进程的抑制作用,揭示其可能分子机制,并对临床上人参与伊立替康联用时发生HDI的可能性进行预测。首先,基于药理学的基本假设,药物发挥作用的前提是能到达体内药靶部位并与药靶相结合,我们利用Discovery Studio软件对135种人参皂苷的透膜能力和在人类肠道...

【文章页数】：72 页

【学位级别】：硕士

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摘要
Abstract
引言
1 文献综述
    1.1 人参及人参皂苷
        1.1.1 人参皂苷--人参主要药理活性成分
        1.1.2 人参皂苷代谢
        1.1.3 人参皂苷吸收
        1.1.4 人参皂苷疗效
    1.2 人参皂苷对药物代谢酶抑制作用
        1.2.1 人参皂苷对UGTs抑制作用研究进展
        1.2.2 人参皂苷与药物相互作用临床研究进展
    1.3 伊立替康
        1.3.1 伊立替康应用与疗效
        1.3.2 伊立替康代谢与毒性
    1.4 本论文的选题依据和研究内容
        1.4.1 选题依据
        1.4.2 研究内容
2 人参皂苷对SN-38 葡萄糖醛酸化抑制作用研究
    2.1 引言
    2.2 主要仪器与试剂
        2.2.1 药品和试剂
        2.2.2 人肝微粒体及UGT1A1重组酶
        2.2.3 主要仪器
    2.3 实验方法
        2.3.1 ADMET预测
        2.3.2 SN-38G标准曲线制备
        2.3.3 SN-38 葡萄糖醛酸化反应动力学研究
        2.3.4 HLMs体系中UGTs酶的抑制研究
        2.3.5 重组UGT1A1酶的抑制研究
        2.3.6 酶抑制动力学研究
        2.3.7 色谱条件
        2.3.8 数据分析
    2.4 实验结果
        2.4.1 ADMET预测人参皂苷膜透过性
        2.4.2 人参皂苷对SN-38 葡萄糖醛酸化抑制作用筛选
        2.4.3 UGT酶的抑制研究
        2.4.4 酶抑制动力学研究
    2.5 讨论
    2.6 小结
3 PPT对SN-38 葡萄糖醛酸化抑制机制研究
    3.1 引言
    3.2 主要仪器与数据来源
    3.3 实验方法
        3.3.1 分子对接
        3.3.2 虚拟氨基酸突变
    3.4 实验结果
        3.4.1 抑制类型验证
        3.4.2 小分子与酶相互作用
        3.4.3 关键氨基酸分析
    3.5 讨论
    3.6 小结
4 人参皂苷对 β-葡萄糖醛酸苷酶水解活性抑制研究
    4.1 引言
    4.2 主要仪器与试剂
        4.4.1 药品和试剂
        4.4.2 主要仪器
    4.3 实验方法
        4.3.1 PNP标准曲线的制备
        4.3.2 酶反应条件的优化
        4.3.3 酶动力学测定
        4.3.4 酶抑制研究
        4.3.5 仪器条件
        4.3.6 数据分析
    4.4 实验结果
        4.4.1 酶反应条件的优化
        4.4.2 PNPG水解反应活性测定
        4.4.3 人参皂苷对 β-GUS酶抑制作用筛选
        4.4.4 β-GUS酶抑制研究
    4.5 讨论
    4.6 小结
5 基于IVIVE预测PPT与SN-38 相互作用
    5.1 引言
    5.2 实验材料
    5.3 实验方法
        5.3.1 fm计算
        5.3.2 PPT在UGT1A1酶催化位点浓度计算
        5.3.3 DDI风险度评估
    5.4 实验结果
        5.4.1 SN-38 经UGT1A1代谢fm
        5.4.2 PPT在UGT1A1酶催化位点浓度
        5.4.3 定量预测DDI风险度(AUCi/AUC)
    5.5 讨论
    5.6 小结
结论
参考文献
附表A UGT1A1复合物突变能量(结合)部分计算结果
附表B 中英文缩略词表
攻读硕士学位期间发表学术论文情况
致谢



本文编号：3846645