装载蛋白药物的PCADK/PLGA混合微球研究及在重组人生长激素中的应用

发布时间：2023-09-17 19:10

　　蛋白类药物活性高、特异性好、疗效显著,近年来在制药领域受到广泛关注,但是其结构复杂、半衰期短、稳定性差,往往需要高频率给药,这不仅增加了患者的痛苦而且容易引发各种副作用,在一定程度上限制了蛋白类药物的发展。因而,提高蛋白类药物的稳定性,减少注射频率,研制蛋白大分子药物的长效缓释剂型成为制剂领域的重要任务。利用FDA批准的生物可降解高分子材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)构建微球系统是药物缓控释研究中的重要方法,并且在诸多小分子药物和多肽药物的研发中获得成功。但是PLGA微球注射进入体内后,通过酯键水解的方式逐渐降解为乳酸和羟基乙酸,两种酸性分子的大量积累引起微球内部p H的降低,造成了蛋白药物的变性和失效,将其应用于蛋白大分子药物缓释领域遇到了瓶颈和困难。PCADK是一种聚缩酮类高分子化合物,结构单元以缩酮键连接,其最大的优势在于可降解为中性产物而不引起周围环境p H的降低,这恰恰弥补了PLGA的不足。然而PCADK的降解是酸敏感的,在中性生理条件下降解非常缓慢,因此PCADK目前只应用在靶向炎症、肿瘤等酸性部位的药物传递系统中,并没有应用在常规注射递药体系中。在本文中,我们制备了...

【文章页数】：152 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
中文摘要
Abstract
第一章 绪论
    第1节 研究背景
        1.1.1 蛋白药物简介
        1.1.2 蛋白药物长效化研究
        1.1.3 长效微球中蛋白药物的稳定性
        1.1.4 新型高分子材料聚缩酮简介
        1.1.5 本文采用的模型蛋白和蛋白药物
    第2节 研究思路与内容
        1.2.1 立题依据
        1.2.2 研究思路
        1.2.3 研究内容
第二章 PCADK的合成及生物相容性研究
    第1节 引言
    第2节 试剂与仪器
        2.2.1 试剂
        2.2.2 实验动物
        2.2.3 仪器
    第3节 实验方法
        2.3.1 PCADK的合成
        2.3.2 PCADK的表征
        2.3.3 PCADK生物相容性研究
        2.3.4 PCADK降解性质考察
    第4节 结果与讨论
        2.4.1 PCADK的合成与表征
        2.4.2 PCADK生物相容性研究
        2.4.3 PCADK降解性质考察
    第5节 本章小结
第三章 PCADK降解产物的蛋白相容性研究
    第1节 引言
    第2节 试剂与仪器
        3.2.1 试剂
        3.2.2 实验动物
        3.2.3 仪器
    第3节 实验方法
        3.3.1 溶液配制与蛋白孵育
        3.3.2 聚丙烯酰胺凝胶电泳
        3.3.3 体积排阻色谱
        3.3.4 圆二色谱
        3.3.5 荧光光谱
        3.3.6 生长激素药理活性检测
    第4节 结果与讨论
        3.4.1 PCADK降解产物对模型蛋白BSA的影响
        3.4.2 PCADK降解产物对模型蛋白IgG的影响
        3.4.3 PCADK降解产物对蛋白药物rhGH的影响
    第5节 本章小结
第四章 载模型蛋白BSA的PCADK/PLGA微球制备与评价
    第1节 引言
    第2节 试剂与仪器
        4.2.1 试剂
        4.2.2 仪器
    第3节 实验方法
        4.3.1 微球制备
        4.3.2 微球表征
        4.3.3 微球体外释放
        4.3.4 微球内模型蛋白稳定性考察
        4.3.5 微球热学性质考察
        4.3.6 微球降解过程形态学观察与重量分析
        4.3.7 微球内部pH微环境测定
        4.3.8 微球在不同pH条件下释放行为
    第4节 结果与讨论
        4.4.1 不同比例PCADK/PLGA微球成球性考察
        4.4.2 不同比例PCADK/PLGA微球载药量与包封率
        4.4.3 不同比例PCADK/PLGA微球体外释放
        4.4.4 PCADK/PLGA微球释放蛋白稳定性考察
        4.4.5 微球热学性质检测
        4.4.6 微球降解过程形态学观察与重量分析
        4.4.7 微球内部pH微环境测定结果
        4.4.8 混合微球在不同pH下释放行为考察
    第5节 本章小结
第五章 生长激素PCADK/PLGA缓释微球研究
    第1节 引言
    第2节 试剂与仪器
        5.2.1 试剂
        5.2.2 实验动物
        5.2.3 仪器
    第3节 实验方法
        5.3.1 微球制备
        5.3.2 PCADK/PLGA微球处方筛选
        5.3.3 微球表征
        5.3.4 体外释放
        5.3.5 微球内部pH检测
        5.3.6 微球降解过程形态学研究
        5.3.7 大鼠体内药代学研究
        5.3.8 大鼠IGF-1 因子测定
        5.3.9 去垂体大鼠体重增长研究
    第4节 结果与讨论
        5.4.1 微球制备条件对PCADK/PLGA微球性质的影响
        5.4.2 微球制备条件对PCADK/PLGA微球体外释放的影响
        5.4.3 微球内部pH检测
        5.4.4 微球降解过程形态学
        5.4.5 大鼠体内药代学研究
        5.4.6 体内IGF-1 因子测定
        5.4.7 去垂体大鼠体重变化
    第5节 本章小结
第六章 全文总结
参考文献
作者简介及成果
致谢



本文编号：3847987