G偶联蛋白受体同源模建及吡唑类激动剂构效关系研究

发布时间：2017-05-23 11:18

  本文关键词：G偶联蛋白受体同源模建及吡唑类激动剂构效关系研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：G蛋白偶联受体是重要的从胞外向胞内传递信息的膜受体,能结合和调节G蛋白活性。烟酸受体G偶联蛋白受体109A(GPR109A)是心血管疾病和脂代谢紊乱等疾病治疗的重要靶点蛋白,但因属于膜蛋白,其晶体结构一直未被解析,给药物设计带来挑战。本文基于鼠类PUMA-G晶体结构,采用同源模建的方法构建GPR109A的三维结构并运用Ramachandran Plot和Profile-3D对模型进行评估,通过加力场,加膜,loop等方法对模型进行优化,得到最优模型并计算得到12个可能的活性位点。构建GPR109A的吡唑类激动剂药物小分子,通过最陡下降法和共轭梯度法得到药物小分子的最稳定构象。用Libdock方法将激动剂对接至蛋白各活性位点,获得二者作用模型。我们分析各活性位点氨基酸分布情况,并以3-羧酸5-甲基吡唑为参考分子探讨药物与各蛋白活性位点相互作用情况。本实验对设计G偶联蛋白受体109A吡唑类激动剂有理论指导意义。采用三维定量构效关系的方法,经过构建G109B激动剂分子、确定构象、分子叠合的步骤,我们采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)分别建立G蛋白偶联受体激动剂的3D-QSAR模型来分析46个G蛋白偶联受体激动剂的分子结构与生物活性之间的定量关系。其中,CoMFA模型的交叉验证系数q2=0.472,相关系数r2=0.920,标准偏差SE=0.212;CoMSIA模型的决定系数q2=0.498,非交叉验证系数r2=0.803,标准偏差SE=0.332。相关数值表明该模型具有较好的预测能力。
【关键词】：G蛋白偶联受体 同源模建 分子对接 比较分子力场分析法 比较分子相似性指数分析法
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R91
【目录】：

• 中文摘要4-5
• Abstract5-9
• 第1章 引言9-15
• 1.1 G-蛋白偶联受体9-11
• 1.2 蛋白三维结构的同源模建11-12
• 1.3 分子对接方法及基本思路12-13
• 1.4 三维定量构效关系13-15
• 第2章 GPR109A蛋白模建及其与吡唑类药物分子对接15-26
• 2.1 计算方法15-18
• 2.1.1 GPR109A同源模建及模型优化16
• 2.1.2 药物分子构建16
• 2.1.3 寻找活性位点及分子对接16-18
• 2.2 结果与讨论18-24
• 2.2.1 序列比对18
• 2.2.2 模型建立与评估18-19
• 2.2.3 拉氏图分析19
• 2.2.4 Profile-3D评估19-21
• 2.2.5 活性位点分析21-22
• 2.2.6 对接结果分析22-24
• 2.3 结论24-26
• 第3章 G蛋白偶联受体 109B类苯甲酸激动剂三维定量构效关系26-38
• 3.1 计算方法27-31
• 3.1.1 分子的构建及结构优化28-30
• 3.1.2 分子叠合30
• 3.1.3 CoMFA和CoMSIA的参数设置30
• 3.1.4 偏最小二乘法（PLS）分析30-31
• 3.2 结果与讨论31-37
• 3.2.1 分子叠合31-32
• 3.2.2 CoMFA模型32-33
• 3.2.3 CoMSIA模型33-37
• 3.3 结论37-38
• 结论38-39
• 参考文献39-45
• 附录45-46
• 致谢46

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前9条

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本文编号：387795