选择性11β-HSD1抑制剂的合成及构效关系研究

发布时间：2024-02-28 21:43

　　糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一种由于胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用障碍所致以高血糖为特征的代谢性疾病,是严重危害人民健康的慢性杀手之一。11β-HSD1能催化无活性的皮质酮转换为有活性的皮质醇,从而提高组织局部的糖皮质激素水平,研究发现,11β-HSD1抑制剂能够能降低糖皮质激素活性,改善胰岛素敏感性和胰岛B细胞功能,减少肝糖输出,从而控制血糖。Hupehenol A-E是本课题组从湖北荚蒾(Viburnum hupehense)中分离得到的五个选择性11β-HSD1抑制剂,其中Hupehenol B对人源11β-HSD1的抑制作用可达到纳摩尔级别(IC50=15.3 nM),是潜在的糖尿病治疗药物。受天然11β-HSD1抑制剂Hupehenol A-E的启发,我们以原人参二醇为起始物经过三条路线,通过对A环和D环的修饰合成了 35个结构各异的达玛烷型衍生物。共有10个衍生物为选择性11β-HSD1抑制剂,其中有5个化合物对人源11β-HSD1有明显抑制作用(IC50值为:101-1047 nM,SI值为:8-9),有4个化合物对鼠源l1β-HSD1有明显抑制...

【文章页数】：129 页

【学位级别】：硕士

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中文摘要
Abstract
第一章 研究背景
    1.1 选题的背景
    1.2 国内外本学科领域的发展现状与趋势
        1.2.1 糖尿病治疗药物研究进展
        1.2.2 选择性11β-HSD1抑制剂的研究进展
            1.2.2.1 合成11β-HSD1抑制剂的研究进展
            1.2.2.2 天然11β-HSD1抑制剂的研究进展
第二章 达玛烷型11β-HSD1抑制剂的合成及构效关系研究
    2.1 引言
    2.2 达玛烷型11β-HSD1抑制剂的合成方法
        2.2.1 Ac保护基路线:
            2.2.1.1 D环支链的修饰:
            2.2.1.2 D环的修饰:
            2.2.1.3 开环衍生物
        2.2.2 MOM保护基路线
        2.2.3 TBS,Piv保护基路线:
    2.3 活性总结及构效关系研究
        2.3.1 体外人源和鼠源11β-HSD1抑制实验方法
        2.3.2 活性数据
        2.3.3 构效关系研究
    2.4 11β-HSD1抑制剂的制备
第三章 Hupehenol B的结构修饰
    3.1 Hupehennols的合成及路线修饰
        3.1.1 Hupehenol B的合成路线
        3.1.2 修饰思路一——烯丙位氧化
        3.1.3 修饰路线二——开环氧
    3.2 Hupehenol B的结构修饰
        3.2.1 对3位,12位的结构修饰
        3.2.2 对17位的结构修饰
        3.2.3 对1 1位修饰的探索
        3.2.4 其它的修饰产物
    3.3 小结及活性数据分析
        3.3.1 小结
        3.3.2 体外人源和鼠源11β-HSD1抑制实验方法
        3.3.3 活性数据及构效关系分析
    3.4 Hupehenol衍生物的制备
参考文献
附录
文章发表情况
致谢



本文编号：3914020