肝癌治疗siRNA脂质纳米载体的设计及其高效递送机制的研究

发布时间：2024-02-29 17:38

　　我国每年新增肝癌患者达35万,约占全球新增病例的一半。临床中,大部分诊断发现的肝癌已处于中晚期,需要接受药物治疗。传统的阿霉素、氟尿嘧啶等细胞毒类抗肿瘤药物在临床治疗肝癌时存在选择性低、毒副作用严重以及耐药性等问题。近年来兴起的基于小干扰RNA(small interferenceRNA,siRNA)的基因治疗技术可以特异性高效沉默特定致癌基因的表达,能够用于恶性肿瘤的治疗。裸露的siRNA十分不稳定,易被血清中的核酸酶降解。此外,其分子量大、亲水性强且荷负电的特性,导致其无法直接穿过细胞膜,需要借助纳米载体进行体内递送。在各种siRNA递送载体中,非病毒载体由于具有良好的安全性而备受青睐。近年来,虽然有络绎不绝的siRNA类药物进入临床试验,但是绝大部分的药物受阻于Ⅰ-Ⅱ期。直至2018年8月,全球首个siRNA药物Onpattro被美国FDA批准上市,成为siRNA类药物正式走向临床应用的里程碑。据siRNA类药物的临床试验报告可知,限制siRNA类药物临床转化的两大最主要因素是其体内的siRNA递送效率及脱离靶组织问题。随着近年来siRNA递送载体的快速发展,目前而言,siRNA...

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【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１?ＤＣＬＣ脂质液晶纳米粒的组装及递药过程示意图

第２部分肿瘤细胞内：高敢释染的ｓｉＲＮＡ脂质纳米载体设计水解并发生分子构象的改变，进而导致脂质液晶纳米粒。发：生相转变。程又可以进ｕ歩引发脂质液晶纳米粒与内涵体膜的快速融合，从而貪的ｓｉＲＮＡ分子进入细胞质幾中，发挥其基囡沉默的功效。??

图１．１类磷脂材料的合成路线图

２．１新型类磷脂材料的合成与表征??２．１．１类磷脂材料的合成??按图１．１所示合成路线进行类磷脂材料的合成。具体如下：称取３－氨基－１，２－??丙二醇，将其溶解于等体积的氯仿中并充氮气保护。在氮气保护条件下，加入二??碳酸二叔丁酯及三乙胺。置于磁力搅拌器上，于室温下进行搅拌。反....

图１．２油酸（Ａ）、ＤＯＡ?（Ｂ）和ＤＣ?（Ｃ）材料的核磁共振氢谱图

３．１类鱗脂材料ＤＣ的核磁共振氢谱表征??通过核磁共振氢谱对合成过程中各化合物进行表征可以发现，与油酸（图??１．２Ａ）和ＤＯＡ?（图１．２Ｂ）的核磁图谱相比，ＤＣ核磁谱（图１．２Ｃ）中位于５?＝?５．４??ｐｐｍ位置的碳碳双键（－ＣＨ＝ＣＨ－）特征峰以及位于２．７和４．１?ｐｐ....

图１．３?ＤＣ／ＰＢＳ／油酸体遠三元相慶《??Ｆｉｇｕｒｅ?１．３?Ｔｅｒｎａｒｙ?ｐｈａｓｅ?ｄｉａｇｒａｍ?ｏｆ?ＤＣ／ＰＢＳ／ｏｌｅｉｃ?ｏｉｌ?ａｔ?３７?°Ｃ．??

表分手里现有序排列的状态时，才能出现偏光现象。由此说明其内部的分子排列??有序，但由于磷脂材料的特性，其同时具有一定流体的特性，故ＤＣＬＣ纳米粒符??合液晶的性质。从偏光照片可以看出，载药（图１．４Ａ）和非载药（图１．４Ｂ）的??ＤＣＬＣ偏光图案基本一致。这说明ｓｉＲＮＡ的存在并....

本文编号：3914689