维兰特罗关键手性中间体的合成工艺优化

发布时间：2024-03-06 18:06

　　本研究对维兰特罗关键手性中间体(R)-5-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二■英-6-基)■唑烷-2-酮(1)的合成工艺进行了优化。水杨醛(2)与溴乙酰溴发生傅克反应,然后经硼氢化钠选择性还原、Delépine反应引入伯胺、氨基保护、手性还原和环合反应制得1。傅克反应的后处理过程中,控制反应pH 2可减少产物和三氯化铝的络合,收率由61%提高至78%;选择性还原反应中,采用1,2-二氯乙烷与乙酸混合溶剂可减小硼氢化钠的活化速率,使杂质1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-溴乙醇(9)的含量降至1.22%;Delépine反应中,采用乙醇作溶剂"一锅法"合成。改进后总收率由19%提高至43%,目标产物1纯度99.55%,ee 99.23%。

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【部分图文】：

图11的合成路线

5-溴乙酰基-2-羟基苯甲醛(3)室温、氮气保护下,向30L玻璃反应釜中依次加入二氯甲烷(10L)和无水三氯化铝(济南仁源化工有限公司,99%,8.7kg,65.2mol),开启搅拌,缓慢滴加溴乙酰溴(淮安市翌舒医药科技有限公司,99%,4kg,19.8mol),40....

本文编号：3920739