芦丁保护心肌并增敏吡柔比星抗乳腺癌作用及机制探讨

发布时间：2024-03-14 02:22

　　蒽环类药物,包括阿霉素(Doxorubicin,DOX)、表柔比星(Epirubicin,EPI)、吡柔比星(Pirarubicin,THP)和阿克拉霉素(Aclarubicin free base,AFB)等广泛地用于治疗实体恶性肿瘤和血液系统肿瘤,如乳腺癌、消化道肿瘤、淋巴瘤等。以蒽环类药物为基础的联合治疗通常是上述肿瘤的一线治疗方案,疗效确切,不可或缺,而心脏毒性是蒽环类药物最严重的毒副作用且限制其在临床应用。临床前研究和相关临床试验显示,蒽环类药物导致的心脏毒性具有进行性和不可逆性的特征,且发现大多数患者在初次和或连续使用蒽环类药物可造成心肌损伤,因此积极预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为重要。真核细胞通过激活细胞内信号转导机制对外部刺激(如生长因子、细胞因子、物理或化学反应等)作出应答,丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK)超级家族是介导刺激信号从细胞膜传递到细胞核或其它胞内靶点的一个主要信号转导家族。MAPK级联信号转导途径中的多种酶、调节蛋白及转录因子参与心肌细胞生长、分化及凋亡等生物过程。其中,p38MAPK级...

【文章页数】：200 页

【学位级别】：博士

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中文摘要
Abstract
英文缩写词对照表
第1篇 前言
第2篇 文献综述
    第1章 蒽环类药物心脏毒性
        1.1 心脏毒性机制的新方向
        1.2 蒽环类心脏毒性的防治
        1.3 蒽环类药物心脏毒性的生物标志物
        1.4 蒽环类心脏毒性潜在靶点—miRNA
        1.5 蒽环类药物心脏毒性作用的靶细胞
        1.6 目前的发展—关注舒张功能障碍
    第2章 p38 MAPK级联信号通路
        2.1 p38 MAPK细胞功能
        2.2 p38 MAPK与心血管系统
    第3章 芦丁研究概述
        3.1 芦丁的结构及来源
        3.2 芦丁的心血管系统药理活性
        3.3 芦丁的抗癌作用
        3.4 芦丁的器官保护作用
第3篇 实验研究
    第1章 芦丁对THP诱导H9C2细胞损伤的抑制作用及机制研究
        第1节 材料与方法
            1.1 实验材料
            1.2 实验方法
        第2节 实验结果
            2.1 RUT抑制THP诱导H9c2细胞损伤的作用
            2.2 Hoechst 33258 检测RUT抑制THP诱导的心肌细胞凋亡
            2.3 RUT对THP诱导H9c2细胞周期影响
            2.4 RUT抑制THP诱导H9c2细胞凋亡的分析
            2.5 RUT抑制THP诱导H9c2细胞内ROS生成
            2.6 RUT抑制THP诱导H9c2细胞损伤p38 MAPKs磷酸化作用
            2.7 RUT抑制THP诱导H9c2细胞损伤TGF-β1 蛋白表达作用
            2.8 RUT抑制THP诱导H9c2细胞凋亡相关蛋白表达作用
            2.9 本章小结
    第2章 芦丁联合THP对人乳腺癌细胞生物学行为影响及机制研究
        第1节 材料与方法
            1.1 实验材料
            1.2 实验方法
        第2节 实验结果
            2.1 RUT对人乳腺癌细胞增殖的影响
            2.2 RUT联合THP对人乳腺癌细胞MDA-MB-231 增殖的影响
            2.3 RUT联合THP对人乳腺细胞MDA-MB-231 细胞周期分析
            2.4 RUT对人乳腺细胞MDA-MB-231 细胞凋亡测定
            2.5 划痕实验
            2.6 Transwell侵袭实验
            2.7 RUT联合THP抑制MDA-MB-231 细胞增殖p38 MAPKs磷酸化作用
            2.8 RUT联合THP抑制MDA-MB-231 增殖TGF-β1 蛋白表达的作用
            2.9 RUT联合THP诱导MDA-MB-231 凋亡相关蛋白表达作用
            2.10 本章小结
    第3章 芦丁对THP诱导大鼠急性心肌损伤保护作用及机制研究
        第1节 材料与方法
            1.1 实验材料
            1.2 实验方法
        第2节 实验结果
            2.1 RUT对THP诱导大鼠急性心肌损伤心脏系数的影响
            2.2 RUT对THP诱导大鼠急性心肌损伤心电图的影响
            2.3 RUT对THP诱导大鼠急性心肌损伤心功能的影响
            2.4 RUT对THP诱导大鼠急性心肌损伤心肌酶的影响
            2.5 RUT对THP诱导大鼠急性心肌损伤抗氧化酶活性的影响
            2.6 心肌组织病理学改变
            2.7 RUT对THP诱导大鼠急性心肌损伤心肌组织中p38 MAPKs磷酸化的影响
            2.8 RUT对THP诱导大鼠急性心肌损伤心肌组织中TGF-β1 表达水平的影响
            2.9 RUT对THP诱导大鼠急性心肌损伤心肌组织中凋亡相关蛋白表达水平的影响
            2.10 本章小结
    第4章 芦丁对THP诱导大鼠慢性心肌损伤保护作用及机制研究
        第1节 材料与方法
            1.1 实验材料
            1.2 实验方法
        第2节 实验结果
            2.1 RUT对THP诱导大鼠慢性心肌损伤心脏系数的影响
            2.2 RUT对THP诱导大鼠慢性心肌损伤心电图的影响
            2.3 RUT对THP诱导大鼠慢性心肌损伤心功能的影响
            2.4 RUT对THP诱导大鼠慢性心肌损伤心肌酶的影响
            2.5 RUT对THP诱导大鼠慢性心肌损伤抗氧化酶活性的影响
            2.6 心肌组织病理学改变
            2.7 RUT对THP诱导慢性大鼠心肌损伤心肌组织中p38MAPKs磷酸化的影响
            2.8 RUT对THP诱导大鼠慢性心肌损伤心肌组织中TGF-β1 表达水平的影响
            2.9 RUT对THP诱导大鼠慢性心肌损伤心肌组织中凋亡相关蛋白表达水平的影响
            2.10 本章小结
    第5章 芦丁对THP诱导大鼠慢性心肌损伤保护作用的MIRNAS初步筛选和验证
        第1节 材料与方法
            1.1 实验材料
            1.2 实验方法
        第2节 实验结果
            2.1 心肌组织miRNAs表达谱分析
            2.2 miRNA靶基因及调控网络预测
            2.3 不同组心肌组织miRNA芯片结果验证
            2.4 本章小结
第4篇 讨论
    4.1 THP致大鼠心肌损伤模型的复制
    4.2 芦丁对THP诱导心肌损伤保护作用及增敏THP抗乳腺癌作用
    4.3 芦丁保护心肌及增敏THP抗乳腺癌作用的机制探讨
    4.4 芦丁对THP诱导大鼠慢性心肌损伤相关miRNAs初探
第5篇 结论
创新点
问题与展望
参考文献
作者简介及攻读博士期间发表的学术论文
致谢



本文编号：3927919