BRD4和Aurora激酶小分子抑制剂的研究

发布时间：2024-04-10 02:35

　　BRD4在正常哺乳动物细胞的细胞周期调控中发挥重要作用,影响细胞增殖、周期、凋亡和转录等过程。在单药和联合用药中,BRD4抑制剂具有良好的治疗效果和应用前景。丝苏氨酸家族的Aurora激酶能调节细胞有丝分裂进程,且在联合用药上,具有较好的应用前景。本论文以BRD4和Aurora激酶为靶点,分别进行了吲哚-2-酮类BRD4抑制剂和新型2,4-二取代嘧啶类Aurora激酶抑制剂的设计、合成及生物活性研究。第一部分通过骨架跃迁的药物设计策略,设计了一系列吲哚-2-酮类化合物。具体以5-硝基吲哚-2-酮为原料,经加成消除、还原和酰化反应,合成了28个苯磺酰吲哚-2-酮-5-胺类化合物。通过时间分辨荧光分析法(TR-FRET)测定了化合物对BRD4(D1)的激酶抑制活性,发现化合物大都具有很强的酶活性(IC₅₀<100 nM)。在细胞毒活性实验中,发现化合物37j对HL-60(IC₅₀=1.35±0.33μM)和HT-29(IC₅₀=4.75±0.63μM)细胞具有较好的抗增殖活性,且在WI-38中的活性较弱(IC_...

【文章页数】：89 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图1.1.1组蛋白乙酰化机理图[11]

兰州大学硕士学位论文BRD4和Aurora激酶小分子抑制剂的研究2组蛋白是细胞核内与DNA序列结合的所有碱性蛋白的总称，为染色体的基本组成蛋白。组蛋白乙酰化的修饰主要发生在组蛋白N端的赖氨酸残基，由组蛋白乙酰化酶（Histoneacetyltransferases，HATs，Wr....

图1.1.3BRD4D1和D2部分氨基酸序列（重要氨基酸采用不同颜色标出）

兰州大学硕士学位论文BRD4和Aurora激酶小分子抑制剂的研究3和C末端（C-terminaldomain，CTD）组成（图1.1.2和图1.1.3）[15]。每个亚型蛋白包含4条肽链（αZ、αA、αB、αC），且Z链与A链和B链与C链间都通过loop连接（图1.1.4），在两....

图1.1.4BRD4蛋白晶体结构（PDBcode：5YQX）

兰州大学硕士学位论文BRD4和Aurora激酶小分子抑制剂的研究3和C末端（C-terminaldomain，CTD）组成（图1.1.2和图1.1.3）[15]。每个亚型蛋白包含4条肽链（αZ、αA、αB、αC），且Z链与A链和B链与C链间都通过loop连接（图1.1.4），在两....

图1.1.5(+)-JQ1与BRD4（D1）（PDBcode：3MXF）的结合模式图

兰州大学硕士学位论文BRD4和Aurora激酶小分子抑制剂的研究5细胞也展现出很强的抗增殖作用。但由于(+)-JQ1代谢较快，毒性较高，目前主要作为BET类蛋白抑制剂研究的工具分子。图1.1.5(+)-JQ1与BRD4（D1）（PDBcode：3MXF）的结合模式图。通过分析(+....

本文编号：3950005