HIV-1整合体与药物相互作用的分子模拟研究

发布时间：2024-05-10 04:47

　　HIV-1(human immunodeficiency virus type1, HIV-1)整合酶(integrase, IN)是重要的抗逆转录病毒药物靶点之一。在H1V-1生命周期中,整合酶的主要功能是催化经逆转录产生的病毒DNA整合到宿主细胞染色体DNA中。催化整合反应的过程中HIV-1整合酶与细胞辅助因子LEDGF/p75(lens epithelium-derived growth factor)蛋白发生相互作用。目前,针对HIV-1整合酶在病毒复制过程中所发挥的重要功能,已经开发出了许多具有特异性的抑制剂,如整合酶链转移抑制剂(integrase strand transfer integrases, INSTIs)和LEDGF/p75结合位点的变构抑制剂(allosteric inhibitors targeting LEDGF/p75binding site of HIV-1integrase, LEDGINs)。整合酶链转移抑制剂通过靶向由HIV-1整合酶与病毒DNA形成的复合物(整合体,intasome)的催化位点来抑制整合酶的活性,而LEDGINs则是结合到HI...

【文章页数】：131 页

【学位级别】：博士

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摘要
Abstract
目录
第一章 HIV与艾滋病
    1.1 简介
    1.2 HIV结构和基因组
    1.3 HIV生命周期
        1.3.1 病毒入胞
        1.3.2 病毒RNA基因组逆转录
        1.3.3 病毒DNA基因整合到宿主细胞核染色体
        1.3.4 基因表达
        1.3.5 病毒颗粒形成和释放
        1.3.6 病毒成熟
    1.4 HIV-1药物治疗
        1.4.1 抗逆转录病毒药物
        1.4.2 耐药性
    1.5 HIV-1整合酶结构、功能和抑制
        1.5.1 整合酶结构
        1.5.2 整合酶功能
        1.5.3 整合酶-LEDGF/p75相互作用
        1.5.4 整合酶抑制剂
        1.5.5 整合酶突变引起的耐药性
    1.6 分子模拟方法在HIV-1整合酶中的研究进展
    1.7 本章小结
    参考文献
第二章 基于结构的药物设计相关计算方法
    2.1 简介
    2.2 计算方法
        2.2.1 同源模建
        2.2.2 分子对接
        2.2.3 分子动力学模拟
        2.2.4 结合自由能
        2.2.5 残基作用网络
    2.3 本章小结
    参考文献
第三章 抗HIV药物Raltegravir的作用机制研究
    3.1 研究背景
    3.2 模型和方法
        3.2.1 同源模建
        3.2.2 HIV-1整合体及其与Raltegravir结合模型的构建
        3.2.3 分子动力学模拟
        3.2.4 结合自由能计算
    3.3 结果和讨论
        3.3.1 HIV-1整合体及其与Raltegravir的结合模型
        3.3.2 分动力学模拟轨迹的监控
        3.3.3 病毒DNA与HIV-1整合酶作用机理
        3.3.4 Raltegravir作用机制
    3.4 本章小结
    参考文献
第四章 HIV-1整合酶突变引起的对Raltegravir的耐药性机理研究
    4.1 研究背景
    4.2 模型和方法
        4.2.1 结构准备
        4.2.2 分子动力学模拟
        4.2.3 结合自由能计算
        4.2.4 结合自由能分解
        4.2.5 熵变计算
    4.3 结果和讨论
        4.3.1 体系的平衡
        4.3.2 HIV-1整合体与Raltegravir复合物的结构
        4.3.3 结合自由能
        4.3.4 HIV-1整合酶突变对Raltegravir的耐药性机理探讨
        4.3.5 对合理药物设计的启示
    4.4 本章小结
    参考文献
第五章 HIV-1整合酶链转移抑制剂药物的交叉耐药性机理研究
    5.1 研究背景
    5.2 模型和方法
        5.2.1 模拟体系的建立
        5.2.2 分子动力学模拟
        5.2.3 结合自由能计算
        5.2.4 自由能分解
        5.2.5 残基作用网络计算
    5.3 结果和讨论
        5.3.1 模型的构建与分子动力学模拟
        5.3.2 热力学分析
        5.3.3 残基作用网络及其连通性分析
    5.4 本章小结
    参考文献
第六章 LEDGINs对HIV-1整合酶的变构抑制机理研究
    6.1 研究背景
    6.2 模型和方法
        6.2.1 模拟体系的建立
        6.2.2 分子动力学模拟
        6.2.3 热力学计算
        6.2.4 自由能分解
    6.3 结果和讨论
        6.3.1 建立的起始结构
        6.3.2 分子动力学模拟
        6.3.3 BI-1001,CX14442和LEDGF/p75与HIV-1整合酶的结合分析
        6.3.4 LEDGINs结合引起HIV-1整合酶活性位点构象的变化
    6.4 本章小结
    参考文献
第七章 总结与展望
附录
在学期间已发表的论文
致谢



本文编号：3968729