吲哚—查尔酮的结构优化及抗肿瘤多药耐药活性研究

发布时间：2024-05-12 14:51

　　查尔酮,或1,3-二苯基-2-丙烯-1-酮,是黄酮类和异黄酮类化合物生物合成的主要前体,具有多种药理学特性,但因其作用靶标多、作用机制不明确等问题限制了其进一步临床研究。本课题组前期设计合成了一系列查尔酮衍生物,首次通过点击化学-光亲和原位标记技术鉴定了其抗肿瘤作用靶标为β-微管蛋白。在此基础上,本论文第一部分尝试性的合成了7个吲哚-查尔酮类似物,获得具有出色的抗肿瘤多药耐药活性吲哚-查尔酮衍生物FC77,体内抗肿瘤活性明显,但毒性较大。进一步机制研究表明FC77可使细胞阻滞在G2/M期,直接与微管蛋白结合并抑制微管动力学。论文的第二部分,以FC77为先导化合物,合成3类衍生物31个,具有显著的抗肠癌多药耐药活性,构效关系研究表明:1)吲哚基和α-甲基取代是抗肿瘤和抗肿瘤耐药的关键;2)苯环上引入三甲氧基可极大增强抗肿瘤活性;3)吲哚环上的4位和5位取代对抗肿瘤活性有利。进一步的生物学活性评价显示,含氟衍生物FC116对多种癌细胞尤其是耐药肠癌细胞具有较强的敏感性和优于临床用药的抗耐药指数,且与肠癌一线用药奥沙利铂联用具有明显增敏效应。机制研究显示,FC116能有效抑制微管聚集,通过下...

【文章页数】：183 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图1.1查尔酮基本骨架

灾?鸵??琢瞿鸵?已成为临床化疗失败的主要原因。据美国癌症协会估计，90%以上肿瘤患者死于不同程度的耐药[3]。因此，寻找新型抗肿瘤多药耐药化合物已经成为我们亟需解决的重要科学问题，具有重要的学术价值和社会意义。查尔酮（Chalcone）是一种α,β-不饱和羰基化合物的芳香酮，以....

图1.2丁酸(butein)和化合物13n结构

/DSS小鼠模型上显著减少肿瘤增殖。研究发现两种豆蔻素类似物，即4,4"-二羟基查尔酮和4,4"-二羟基-2"-甲氧基查尔酮[34]可抑制肺癌细胞中NF-κB途径的激活，还可抑制A549异种移植瘤小鼠模型的生长，在2mg/kg下可分别抑制71.0%和79.1%的肿瘤生长。目前，查....

图1.3光亲和标记探针设计及靶点发现技术进一步构效关系研究[46]（图1.4）表明，A环邻位上的任何取代基（羟基除

宁夏医科大学硕士学位论文第一章前言8过在秋水仙碱位点结合来抑制微管蛋白聚合。此外，Ozdemir等[42]报道了一类吲哚–查尔酮能有效抑制COX的活性及具有体内抗炎活性。查尔酮在一些细胞信号通路中也发挥相关的作用，例如JAK/STAT[43]，ROS/MAPK[44]和p38[4....

图1.4查尔酮对抗肿瘤活性的构效分析

宁夏医科大学硕士学位论文第一章前言9图1.4查尔酮对抗肿瘤活性的构效分析

本文编号：3971479