新结构核酸螺旋类HIV-1融合抑制剂的设计与评价

发布时间：2024-05-12 13:35

　　HIV-1融合抑制剂在病毒感染细胞初期发挥作用,由于作用靶点位于病毒表面,无需进入细胞,在抗HIV-1药物研究中备受关注。除了肽类HIV-1融合抑制剂,近年来,人们陆续发现一些基于核酸螺旋结构的分子,可作用于病毒表面包膜蛋白,具有HIV-1融合抑制活性。已报道的分子在结构上包括DNA双螺旋、三螺旋、四螺旋、以及多价复合结构。这些分子为抗HIV-1药物研发提供了先导结构,在已报道的研究中,抗HIV-1融合抑制活性大多在几百nM甚至几μΜ水平,设计具有新结构、高活性的抑制剂是核酸螺旋类HIV-1融合抑制剂的发展方向。本研究以经典的Hotoda四螺旋抑制剂为先导分子,以提高活性为目标,进一步从分子整体构型和空间组合等角度,进行三种新结构类型的分子设计,共包括:1.带有柔性末端的G四螺旋类结构;2.可交联的柔性末端四螺旋类结构;3.四螺旋末端缀合二肽MT钩子结构。1.带有柔性末端的G四螺旋类结构以Hotoda发现的G四螺旋为先导结构,大量的工作对芳香基团的种类和引入位点进行了各种探讨。在研究中,人们发现,这类分子的作用靶点与病毒表面包膜蛋白gp120和gp41相关。我们以Hotoda四螺旋为先...

【文章页数】：93 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图1-1核酸双螺旋（A）、三螺旋（B）、四螺旋（C）结构的碱基互补配对方式

酸螺旋类HIV-1融合抑制剂研究进展中，人们陆续发现一些基于核酸螺旋结构的分子，具有HIV-1融螺旋结构一般包括双螺旋、三螺旋和四螺旋。传统的DNA双螺典的腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）、鸟嘌呤-胞嘧啶（G-C）Watson-C对形式（图1-1A）[40]。核酸三螺旋....

图1-2核酸序列5'-DMT-d(TGGGAG)-3'的结构式（A）及其形成的四螺旋结构（B）

图1-2核酸序列5'-DMT-d(TGGGAG)-3'的结构式（A）及其形成的四螺旋结构（B）对这一先导分子的构效关系研究发现：5'端的芳香性基团对其活性起到关，将DMT用芳香环数量更少的其它基团替代时，活性逐渐降低，完全去基团后，活性消失。芳香性基团的引入位点也至关....

图1-3碱基位芳香性基团修饰的核苷单体

军事科学院硕士学位论文螺旋类HIV-1融合抑制剂旋类融合抑制剂的构效关系启发，我们课题组徐亮等旋类HIV-1融合抑制剂[50]。的研究中证实，芳香基团数量对于活性有重要作用，四级结构属于平行四螺旋结构，通过序列末端的5'羟基位。而与之结构不同，双螺旋分子的两条链是反平行....

图1-4两类核酸三螺旋结构示意图

三螺旋类HIV-1融合抑制剂，我们课题组徐亮等设计了一系列具有三螺旋结构的抗HIV主要分为两类，一类为三条不同的长序列通过Watson-Cr型配对两种配对方式来形成三螺旋结构，另一类是由两条相的长序列同时经过Watson-Crick型配对和Hoogsteen型配对....

本文编号：3971398