具有6-取代嘌呤结构的EGFR抑制剂设计、合成和生物活性研究
发布时间：2024-05-22 03:13
本课题描述了表皮生长因子酪氨酸激酶受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)在体内的生理效应,通过与相应的配体结合,产生二聚体,而后磷酸化,进一步激活EGFR受体,进行下游的Ras→Raf→MAPK途径或者PI3K→PKC→IKK途径的传导,最终通过RNA转录产生细胞增殖过程。通过对这一机理的研究,科学家们发明两种主要的EGFR抑制剂,单克隆抗体EGFR抑制剂和EGFR小分子抑制剂。本课题研发一系列新的用于治疗非小细胞肺癌的EGFR小分子化合物。本课题总结了第一代EGFR小分子抑制剂,包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等,发现它们都有芳香嘧啶环结构,这种结构可以和EGFR受体的Met769或Met793残基形成氢键作用,因此把这部分结构保存下来作为目标化合物的结构。又总结了第二代EGFR小分子抑制剂,包括阿法替尼、达克替尼、来那替尼、卡奈替尼、培利替尼等,发现它们除了有芳香嘧啶环结构外,还有不饱和酰胺键,这种不饱和酰胺结构可以与EGFR受体中Cys797残基中的巯基发生迈克尔加成反应,与受体形成不可逆的结合,因此也保留这种结构作为目标化合物的结构。...
【文章页数】：115 页
【学位级别】：硕士
【文章目录】：
摘要
abstract
前言
0.1 表皮生长因子
0.2 EGFR与肿瘤的关系
0.3 EGFR抑制剂的国内外研究现状及发展动态分析
0.3.1 单克隆抗体
0.3.2 EGFR小分子抑制剂
0.3.2.1 第一代EGFR小分子抑制剂
0.3.2.2 第二代EGFR小分子抑制剂
0.3.2.3 第三代EGFR小分子抑制剂
0.4 EGFR小分子抑制剂的构效关系
0.4.1 喹唑啉类EGFR小分子抑制剂的构效关系
0.4.2 嘧啶类EGFR小分子抑制剂的构效关系
0.4.3 EGFR小分子抑制剂的构效关系总结
0.5 目标化合物的设计
0.6 目标化合物的设计的意义
0.7 总结
第一章 目标化合物的合成和结构确证
1.1 实验材料与方法
1.1.1 实验仪器
1.1.2 实验材料
1.1.3 目标化合物逆合成分析
1.1.4 目标化合物合成路线
1.2 实验结果
1.2.1 目标化合的合成
1.2.1.1 N-取代-2-氯-5-氟嘧啶-4-胺(MA-17)的合成
1.2.1.1.1 N-苄基-2-氯-5-氟嘧啶-4-胺(MA-1)的合成
1.2.1.1.2 4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)吗啉(MA-2)的合成
1.2.1.1.3 N-(叔丁基)-2-氯-5-氟嘧啶-4-胺(MA-3)的合成
1.2.1.1.4 2-氯-5-氟-N-(4-氟苄基)嘧啶-4-胺(MA-4)的合成
1.2.1.1.5 2-氯-5-氟-N-(1-苯乙基)嘧啶-4-胺(MA-5)的合成
1.2.1.1.6 2-氯-N-(2-氯苄基)-5-氟嘧啶-4-胺(MA-6)的合成
1.2.1.1.7 2-氯-5-氟-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(MA-7)的合成
1.2.1.2 2-N-取代-4-N-取代-5-氟嘧啶(MB-119)的合成
1.2.1.2.1 4-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-1)的合成
1.2.1.2.2 3-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-2)的合成
1.2.1.2.3 4-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-硝基苯酚(MB-3)的合成
1.2.1.2.4 4-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-氯酚(MB-4)的合成
1.2.1.2.5 4-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯酚(MB-5)的合成
1.2.1.2.6 4-((5-氟-4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-6)的合成
1.2.1.2.7 3-((5-氟-4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-7)的合成
1.2.1.2.8 2-氯-4-((5-氟-4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-8)的合成.
1.2.1.2.9 4-((4-(叔丁胺基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-氯酚(MB-9)的合成
1.2.1.2.10 104-((4-(叔丁胺基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯酚(MB-10)的合成
1.2.1.2.11 2-氯-4-((5-氟-4-((4-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-11)的合成
1.2.1.2.12 4-((5-氟-4-((4-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯酚(MB-12)的合成
1.2.1.2.13 3-氟-4-((5-氟-4-((4-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-13)的合成
1.2.1.2.14 3-氟-4-((5-氟-4-((1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-14)的合成
1.2.1.2.15 3-((4-((2-氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-15)的合成
1.2.1.2.16 2-氯-4-((4-((2-氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-16)的合成
1.2.1.2.17 4-((4-((2-氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯酚(MB-17)的合成
1.2.1.2.18 4-((5-氟-4-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-18)的合成
1.2.1.2.19 4-((5-氟-4-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯酚的(MB-19)合成
1.2.1.3 1-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(MC-1)的合成
1.2.1.4 目标化合物6-取代丙-2-烯-1-酮(M119)的合成
1.2.1.4.1 目标化合物1-(6-(4-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M1)的合成
1.2.1.4.2 目标化合物1-(6-(3-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M2)的合成
1.2.1.4.3 目标化合物1-(6-(4-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-硝基苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M3)的合成..
1.2.1.4.4 目标化合物1-(6-(4-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-氯苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M4)的合成
1.2.1.4.5 目标化合物1-(6-(4-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M5)的合成..
1.2.1.4.6 目标化合物1-(6-(4-((5-氟-4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M6)的合成
1.2.1.4.7 目标化合物1-(6-(3-((5-氟-4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M7)的合成
1.2.1.4.8 目标化合物1-(6-(2-氯-4-((5-氟-4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮的(M8)合成
1.2.1.4.9 目标化合物1-(6-(4-((4-(叔丁胺基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-氯苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M9)的合成
1.2.1.4.10 目标化合物1-(6-(4-((4-(叔丁胺基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M10)的合成
1.2.1.4.11 目标化合物1-(6-(2-氯-4-((5-氟-4-((4-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M11)的合成
1.2.1.4.12 目标化合物1-(6-(4-((5-氟-4-((4-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M12)的合成
1.2.1.4.13 目标化合物1-(6-(3-氟-4-((5-氟-4-((4-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M13)的合成
1.2.1.4.14 目标化合物1-(6-(3-氟-4-((5-氟-4-((1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M14)的合成
1.2.1.4.15 目标化合物1-(6-(3-((4-((2-氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M15)的合成
1.2.1.4.16 目标化合物1-(6-(2-氯-4-((4-((2-氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M16)的合成
1.2.1.4.17 目标化合物1-(6-(4-((4-((2-氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M17)的合成
1.2.1.4.18 目标化合物1-(6-(4-((5-氟-4-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M18)的合成
1.2.1.4.19 目标化合物1-(6-(4-((5-氟-4-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M19)的合成
1.2.2 目标化合的结构确证
1.3 讨论
1.4 小结
第二章 目标化合物的活性测试
2.1 实验材料与方法
2.1.1 实验仪器
2.1.2 实验材料
2.1.3 细胞株的选择
2.1.4 细胞复苏、传代、培养、冻存
2.1.5 目标化合物对A549细胞的抑制活性
2.2 实验结果
2.3 讨论
2.4 小结
第三章 结论
致谢
参考文献
附图
攻读学位期间发表学术论文及参加科研情况
本文编号：3980313
【文章页数】：115 页
【学位级别】：硕士
【文章目录】：
摘要
abstract
前言
0.1 表皮生长因子
0.2 EGFR与肿瘤的关系
0.3 EGFR抑制剂的国内外研究现状及发展动态分析
0.3.1 单克隆抗体
0.3.2 EGFR小分子抑制剂
0.3.2.1 第一代EGFR小分子抑制剂
0.3.2.2 第二代EGFR小分子抑制剂
0.3.2.3 第三代EGFR小分子抑制剂
0.4 EGFR小分子抑制剂的构效关系
0.4.1 喹唑啉类EGFR小分子抑制剂的构效关系
0.4.2 嘧啶类EGFR小分子抑制剂的构效关系
0.4.3 EGFR小分子抑制剂的构效关系总结
0.5 目标化合物的设计
0.6 目标化合物的设计的意义
0.7 总结
第一章 目标化合物的合成和结构确证
1.1 实验材料与方法
1.1.1 实验仪器
1.1.2 实验材料
1.1.3 目标化合物逆合成分析
1.1.4 目标化合物合成路线
1.2 实验结果
1.2.1 目标化合的合成
1.2.1.1 N-取代-2-氯-5-氟嘧啶-4-胺(MA-17)的合成
1.2.1.1.1 N-苄基-2-氯-5-氟嘧啶-4-胺(MA-1)的合成
1.2.1.1.2 4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)吗啉(MA-2)的合成
1.2.1.1.3 N-(叔丁基)-2-氯-5-氟嘧啶-4-胺(MA-3)的合成
1.2.1.1.4 2-氯-5-氟-N-(4-氟苄基)嘧啶-4-胺(MA-4)的合成
1.2.1.1.5 2-氯-5-氟-N-(1-苯乙基)嘧啶-4-胺(MA-5)的合成
1.2.1.1.6 2-氯-N-(2-氯苄基)-5-氟嘧啶-4-胺(MA-6)的合成
1.2.1.1.7 2-氯-5-氟-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(MA-7)的合成
1.2.1.2 2-N-取代-4-N-取代-5-氟嘧啶(MB-119)的合成
1.2.1.2.1 4-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-1)的合成
1.2.1.2.2 3-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-2)的合成
1.2.1.2.3 4-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-硝基苯酚(MB-3)的合成
1.2.1.2.4 4-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-氯酚(MB-4)的合成
1.2.1.2.5 4-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯酚(MB-5)的合成
1.2.1.2.6 4-((5-氟-4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-6)的合成
1.2.1.2.7 3-((5-氟-4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-7)的合成
1.2.1.2.8 2-氯-4-((5-氟-4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-8)的合成.
1.2.1.2.9 4-((4-(叔丁胺基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-氯酚(MB-9)的合成
1.2.1.2.10 104-((4-(叔丁胺基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯酚(MB-10)的合成
1.2.1.2.11 2-氯-4-((5-氟-4-((4-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-11)的合成
1.2.1.2.12 4-((5-氟-4-((4-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯酚(MB-12)的合成
1.2.1.2.13 3-氟-4-((5-氟-4-((4-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-13)的合成
1.2.1.2.14 3-氟-4-((5-氟-4-((1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-14)的合成
1.2.1.2.15 3-((4-((2-氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-15)的合成
1.2.1.2.16 2-氯-4-((4-((2-氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-16)的合成
1.2.1.2.17 4-((4-((2-氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯酚(MB-17)的合成
1.2.1.2.18 4-((5-氟-4-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-18)的合成
1.2.1.2.19 4-((5-氟-4-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯酚的(MB-19)合成
1.2.1.3 1-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(MC-1)的合成
1.2.1.4 目标化合物6-取代丙-2-烯-1-酮(M119)的合成
1.2.1.4.1 目标化合物1-(6-(4-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M1)的合成
1.2.1.4.2 目标化合物1-(6-(3-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M2)的合成
1.2.1.4.3 目标化合物1-(6-(4-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-硝基苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M3)的合成..
1.2.1.4.4 目标化合物1-(6-(4-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-氯苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M4)的合成
1.2.1.4.5 目标化合物1-(6-(4-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M5)的合成..
1.2.1.4.6 目标化合物1-(6-(4-((5-氟-4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M6)的合成
1.2.1.4.7 目标化合物1-(6-(3-((5-氟-4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M7)的合成
1.2.1.4.8 目标化合物1-(6-(2-氯-4-((5-氟-4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮的(M8)合成
1.2.1.4.9 目标化合物1-(6-(4-((4-(叔丁胺基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-氯苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M9)的合成
1.2.1.4.10 目标化合物1-(6-(4-((4-(叔丁胺基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M10)的合成
1.2.1.4.11 目标化合物1-(6-(2-氯-4-((5-氟-4-((4-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M11)的合成
1.2.1.4.12 目标化合物1-(6-(4-((5-氟-4-((4-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M12)的合成
1.2.1.4.13 目标化合物1-(6-(3-氟-4-((5-氟-4-((4-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M13)的合成
1.2.1.4.14 目标化合物1-(6-(3-氟-4-((5-氟-4-((1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M14)的合成
1.2.1.4.15 目标化合物1-(6-(3-((4-((2-氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M15)的合成
1.2.1.4.16 目标化合物1-(6-(2-氯-4-((4-((2-氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M16)的合成
1.2.1.4.17 目标化合物1-(6-(4-((4-((2-氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M17)的合成
1.2.1.4.18 目标化合物1-(6-(4-((5-氟-4-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M18)的合成
1.2.1.4.19 目标化合物1-(6-(4-((5-氟-4-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M19)的合成
1.2.2 目标化合的结构确证
1.3 讨论
1.4 小结
第二章 目标化合物的活性测试
2.1 实验材料与方法
2.1.1 实验仪器
2.1.2 实验材料
2.1.3 细胞株的选择
2.1.4 细胞复苏、传代、培养、冻存
2.1.5 目标化合物对A549细胞的抑制活性
2.2 实验结果
2.3 讨论
2.4 小结
第三章 结论
致谢
参考文献
附图
攻读学位期间发表学术论文及参加科研情况
本文编号：3980313
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/yiyaoxuelunwen/3980313.html
最近更新
教材专著
