基于蛋白酶为靶点的RNA病毒EV71/DENV新型抑制剂的发现及机制研究

发布时间：2024-06-07 00:10

　　本论文主要由两部分组成,第一部分是靶向3C蛋白酶抗肠道病毒71型(Enterovirus 71,EV71)小分子抑制剂的发现及其作用机制研究;第二部分是靶向NS2B/NS3蛋白酶抗登革病毒(Dengue virus,DENV)小分子抑制剂的发现及其作用机制研究。第一部分工作涉及以3C^pro为靶点筛选得到抗EV71-的小分子抑制剂。EV71是引起手足口病最为常见的一类病毒,它是单股正链RNA病毒,由其导致的手足口病在临床上主要表现为手、足、口腔黏膜疱疹或形成溃疡,严重时可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎,甚至死亡。目前还没有有效抗EV71病毒药物上市。病毒蛋白酶是重要的抗病毒药物设计靶点,3C^pro对EV71的复制及成熟起着至关重要的作用。因此,在本部分工作中我们以EV71 3C^pro为靶点,通过虚拟筛选技术筛选得到了EV71 3C^pro小分子抑制剂DC07090,随后的研究结果证实其具有抗EV71和CVA16病毒活性,并通过一系列实验明确了该化合物与3C^pro的直接结合作用。...

【文章页数】：74 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

第1章手足口病及肠道病毒71型研究概述人死亡。随着全球化进程的加深，欧洲地区也逐渐出现手足口病病例，据报道11，2014年4月到2015年3月，法国出现了主要由柯萨基病毒引起的手足口病病例。同样在美国，手足口病也逐渐流行，据美国疾病防控中心（CDC）统计（....

P3前体蛋白，P1被切割成四种结构蛋白VP1、VP2、VP3和VP4，构成EV71的衣壳，暴露在衣壳表面发挥抗原表位作用的为结构蛋白VP1-VP3，包埋于病毒衣壳内部的是VP4，与病毒核心紧密连接18(图1.2)。P2被切割成非结构蛋白2A、2B和2C；....

图1.3EV71基因组及表达的蛋白。EV71RNA基因组全长约7.4kb，5’端含有一个结合在VPg的IRES，3’端是poly-A尾巴。翻译表达一个多聚蛋白，在2A、3CD及3C蛋白酶的作用下切割成四种结构蛋白（VP1、VP2、VP3、VP4）和七....

基于蛋白酶为靶点的RNA病毒EV71/DENV新型抑制剂的发现及机制研究原表位主要位于VP1表面。Pleconaril与BPROZ-194，都属于吡啶基化合物，能够结合到VP1来抑制其构象变化，干扰EV71的复制3oferrin，一种铁离子结合糖蛋白，同样....

本文编号：3990491