兼具降尿酸活性的固有免疫受体抑制剂的发现及其治疗痛风的分子机制研究

发布时间：2024-11-03 01:01

　　背景:痛风是一种常见的晶体性关节炎症,其特征是血尿浓度的持续高水平导致尿酸单盐结晶（MSU）沉积于关节部位从而诱发其急性发作。降尿酸治疗和抗炎治疗双管齐下被认为是痛风治疗的理想策略,但目前还缺乏理想药物。尿酸生成限速酶黄嘌呤氧化酶（XOD）及固有免疫受体NOD样受体蛋白3（NLRP3）和Toll样受体蛋白4（TLR4）被认为是痛风治疗的潜在靶点,但具有XOD、NLRP3和TLR4多重抑制活性的先导化合物或药物仍然是空白。目的:本文拟以脱氧安息香化合物骨架为基础合成一系列脱氧安息香类衍生物,从中筛选出具有XOD、NLRP3和TLR4抑制活性的兼具降尿酸和抗炎作用的先导化合物。随后建立体内外模型,对筛选得到的先导化合物缓解高尿酸血症和急性痛风性关节炎的分子机制进行深入探讨。方法:（1）脱氧安息香化合物骨架为基础,结合辅以计算机药物设计,合成了一系列新型脱氧安息香胺类衍生物,XOD酶体系筛选、THP-1细胞模型和HEK-Blue^TM-hTLR4细胞模型对合成的化合物进行筛选,得到同时具有XOD、NLRP3和TLR4抑制活性的先导化合物;（2）通过分子对接确证先导化合物与靶...

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【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图2-1CBED的纯度测定2.实验方法2.1分子对接为了探索抑制剂和蛋白活性位点的可能相互作用方式，基于XOD的蛋白晶体结构（1N5X.pdb）、NLRP3同源构建模型和TLR晶体结构，进行CBED与XOD、NLRP3和TLR4的分子对接计算机模拟。....

28图2-2CBED与XOD、NLRP3、TLR4的分子对接3.2CBED在体外有效抑制XOD的活性如图2-3所示，当20nMXOD与不断增加浓度的别嘌呤醇或CBED混合时，

NormalVehicle51020100300600###MSU******CBEDColchicine***(mg/kg)NTF-levelsinysnoviumtisusesofrats(pg/gwetitssue)3-3CBED和秋水仙碱对急性痛风性关节炎大....

图3-6CBED和秋水仙碱对急性痛风性关节炎大鼠滑膜组织中NLRP3和ASC共定位的影响3.6CBED抑制MSU关节腔注射导致的大鼠滑膜组织TLR4信号通路的激活如图3-7所示，MSU关节腔注射造成大鼠滑膜组织中TLR4信号通路关键分子的蛋白表....

本文编号：4010433