抗肿瘤药物恩曲替尼的合成工艺优化

发布时间：2024-12-01 06:03

　　 改进了抗肿瘤药物恩曲替尼的合成工艺。以4-氟-2-硝基苯甲酸为起始原料,经酯化反应、亲核取代、还原、亲核加成、三氟乙酰基保护、水解后得到4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[2,2,2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺基]苯甲酸。2-氟-5-溴苯腈和硼酸三甲酯发生亲核取代,再与3,5-二氟苄溴发生Suzuki偶联反应,经成环后得5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-胺。4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[2,2,2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺基]苯甲酸与5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-胺发生缩合反应,再经脱三氟乙酰基得到目标化合物,纯度99.12%,总产率26.0%(以4-氟-2-硝基苯甲酸计)。相比于文献路线,合成工艺缩短了酰胺的合成步骤,进行了原工艺中价格昂贵的原料(3-氰基-4-氟苯基)硼酸的合成,节约了成本,优化了多步反应的条件及后处理方法。改进后的合成路线具有原料易得、操作简便、产率高的特点,更适合工业化生产。

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【文章目录】：
1 实验部分
    1.1 主要仪器与试剂
    1.2 实验步骤
        1.2.1 4-氟-2-硝基苯甲酸叔丁酯(3)的合成
        1.2.2 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酸叔丁酯(4)的合成
        1.2.3 2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯(5)的合成
        1.2.4 化合物6的合成
        1.2.5 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酸叔丁酯(7)的合成
        1.2.6 化合物8的合成
        1.2.7 化合物10的合成
        1.2.8 5-(3,5-二氟苄基)-2-氟苄腈(11)的合成
        1.2.9 化合物12的合成
        1.2.10 N-(5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酰胺(13)的合成
        1.2.11 恩曲替尼(1)的合成
2 结果与讨论
    2.1 化合物8的合成条件优化
    2.2 化合物10的合成
    2.3 化合物11的合成条件优化
    2.4 化合物13的合成条件优化
    2.5 化合物1的合成条件优化
3 结论



本文编号：4013652