乙胺丁醇与异烟肼协同抑制结核分枝杆菌生长的分子机制研究

发布时间：2024-12-19 06:20

　　半个多世纪以来,异烟肼（INH）和乙胺丁醇（EMB）一直是治疗结核病（TB）的两种主要一线药物,这两种药物的联合使用有效地遏制了结核病的蔓延。然而,虽然异烟肼和乙胺丁醇在临床上联合使用非常普遍,但是它们之间潜在的协同作用机制却十分不清楚。实验室前期研究发现:在非致死剂量EMB存在下,转录因子EtbR的表达水平显著影响INH对结核分枝杆菌的杀菌能力。本论文在此基础之上,针对转录因子介导的两种药物协同作用的分子机制展开了系统研究,取得了如下结果:（1）在非致死剂量EMB存在下,转录因子EtbR的过量表达使结核分枝杆菌对INH更敏感,最小抑菌浓度（MIC）显著降低。EtbR属于TetR/AcrR家族的转录因子,本研究用刃天青显色法测定了INH对M.tuberculosis H37Ra野生型菌株和etbR超表达菌株的最小抑菌浓度,结果发现INH对超表达菌株的最小抑菌浓度比对野生型菌株的下降了1倍;而当加入非致死浓度EMB时,INH对etbR超表达菌株的最小抑菌浓度相比则下降了3倍。（2）EtbR识别其自身及inhA基因上游的一个保守结合位点并抑制基因的表达,EMB能够直接与EtbR结合并增强其D...

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【学位级别】：博士

【部分图文】：

图1.2抗菌药物的作用机制(图片修改自Lambertetal2017)

目前治疗结核病的一线药物包括异烟肼(isoniazid)、利福平(rifampin)、乙胺丁醇(ethambutol)和吡嗪酰胺(pyrazinamide)。如图1.2所示，不同的抗结核药物有不同的杀菌机制，主要可以分为两类：干扰细胞壁的合成和影响结核分枝杆菌的代谢途径，下面....

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图1.4细胞内氧化还原稳态与抗结核药物的关联(Smithetal2013)Figure1.4Interconnectionsofcellularredoxhomeostasisandanti-tuberculosisdrugs(Smithetal....

图1.5Lac操纵子(Fromkhanacademy)

图1.5Lac操纵子(Fromkhanacademy)Figure1.5TheLacoperon(Fromkhanacademy)(2)变构调控转录起始调控的方式不止包含上述一种，还可以通过改变转录因子的构DNA结合活性，促进或者抑制基因的表达。这....

图1.7Rv3066和Rv1219c多药结合位点的结构

Rv1219c具有一个多药物结合口袋，能适应亚磷酰胺、卟啉类化合物、一系列芳香族化合物的结合(图1.7)(Kumaretal2014b)，该转录因子调控盒超家族(ABC)药物转运蛋白Rv1217c-Rv1218c的表达，从而导致分枝烟肼和利福平等抗结核药物的耐药性(....

本文编号：4017796