神经氨酸酶抑制剂—紫檀素的合成及其结构改造

发布时间：2017-05-31 05:08

  本文关键词：神经氨酸酶抑制剂—紫檀素的合成及其结构改造，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：流感是由流感病毒引起的急性上呼吸道传染病,其对人体健康的影响以及对经济的破坏位于各种传染病之首。根据抗流感病毒药物的作用机制不同,大体上可以将其分为四大类：血凝素(HA)抑制剂、肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂、RNA聚合酶或核酸内切酶抑制剂以及神经氨酸酶(NA)抑制剂。NA是一种位于病毒表面的膜蛋白,它的作用是水解唾液酸残基的糖苷键,使得新生病毒能够顺利地从宿主细胞中释放出来,在呼吸道内进一步扩散。由于流感病毒NA的氨基酸序列中30%是高度保守的,且NA抑制剂的结合位点均位于其中,使得NA抑制剂能有效作用于A型与B型流感,具有广谱的抗病毒作用。紫檀素是一类具有异黄烷酮骨架的化合物,其结构特征是它由色原烷和二氢苯并呋喃在C-6a位和C-11a位连接组成。2008年,Park课题组从苦参中提取得到紫檀素1a,发现其具有良好的神经氨酸酶抑制作用,IC50值达到1.4±0.36“M。更重要的是,通过分子对接模型研究,紫檀素la与神经氨酸酶的结合位点是一个新的位点,与经典的神经氨酸酶抑制剂的活性位点存在一定的差异性。因此,我们开展了紫檀素la的合成及其结构改造研究。本论文采用"C6+C3+C6"合成策略,完成了紫檀素la及其5-硫代类似物1b和5-氮杂类似物lc的合成。以芝麻酚(第一个“C6”合成子)为原料,通过探索甲基、苄基、叔丁基二甲基硅基及甲磺酰基等的酚羟基保护基,确定甲磺酰基满足后续反应要求。磺酰基保护的芝麻酚经过碘代,与丙二酸二乙酯34(“C3"合成子)进行一价铜催化的Hurtley偶联反应,得到2-芳基取代的丙二酸二乙酯(“C6+C3"合成子)后,再还原酯基得到1,3-丙二醇化合物39a,在n-Bu4NOAc作用下选择性单一乙酰化醇羟基,接着在ADDP和PBu3活下与间甲氧基苯酚30a(第二个“C6”合成子)发生Mitsunobu反应,得到连接的产物67a(“C6+C3+C6”合成子)。67a经过IBX介导的醇氧化到醛、Pinnick氧化成羧酸以及制备酰氯和傅克酰基化关环四步反应制得异黄酮87a,最后脱去甲磺酰基和酸性条件下关环,总共以16步反应、11%的总产率得到(±)-紫檀素la。另外,用间甲氧基苯硫酚30b和保护的间甲氧基苯胺30c分别代替30a(“C6”合成子)为原料,采用与la相同的合成路线,分别以16步和17步反应,3.4%和4.4%的总产率得到(±)-5-硫代紫檀素lb和(±)-5-氮杂紫檀素lc。在完成消旋紫檀素及其类似物合成的基础上,通过运用酶催化的去对称化反应对紫檀素的对映选择性合成进行了研究。以猪胰脏脂肪酶(PPL)为酶催化剂,能够将2-取代的1,3-丙二醇化合物94进行单一乙酰化,经过重结晶以80%的产率、95%的ee值得到去对称化的产物95。参考合成(±)-1a的方法,化合物95以27%的产率和21%的ee值转化成了(-)-1a。本论文运用"C6+C3+C6"合成策略,完成了紫檀素1a及其类似物lb和lc的合成,丰富了紫檀素化合物的合成方法,同时,也为异黄烷酮类化合物和具有类似骨架的天然产物的全合成提供了新的思路。另外,手性合成紫檀素的尝试为PPL催化的1,3-丙二醇类化合物的去对称化反应更为广泛的应用作了一定探索,其中特别是以95%的ee值得到的化合物95,其可以作为C-3位手性取代的苯并二氢呋喃类化合物的一个亚单元,从而运用到具有类似骨架的化合物的手性合成当中。
【关键词】：NA 抑制剂 紫檀素的合成 硫代紫檀素的合成 氮杂紫檀素的合成 去对称化反应
【学位授予单位】：中国海洋大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-10
• 0.前言10-11
• 1. 文献综述11-22
• 1.1 流感病毒和神经氨酸酶11-15
• 1.2 黄酮类化合物简介15-17
• 1.3 紫檀素类化合物17-22
• 2. 紫檀素1a及其类似物的合成22-39
• 2.1 立题依据22-23
• 2.2 反合成分析23
• 2.3 结果与讨论23-39
• 3. 全文总结39-40
• 4. 实验部分40-66
• 4.1 试剂与仪器40
• 4.2 实验操作40-66
• 参考文献66-75
• 附录一 目标产物及重要化合物的核磁谱图75-80
• 附录二 本文涉及的缩略语80-82
• 个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果82-83
• 致谢83

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本文编号：408707