缬沙坦美托拉宗片的研制

发布时间：2017-05-31 11:09

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【摘要】：心脑血管疾病已成为威胁我国人民健康的最大杀手,有效防治高血压是预防心脑血管病的根本所在。近年来临床研究认为,有效降低血压是降压药物减少心脑血管并发症的最主要原因,而做到这一点单药治疗常力不能及。联合用药常常可达到理想的降压效果,一方面联合用药可消除由于个体遗传差异而引起的不良反应,添加或补充药理作用,防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应;另一方面降低单一药物剂量,将不良反应降至最小。而单片复方制剂不仅具有联合用药的优势,还具有增加患者顺应性等优点,备受患者和临床工作者青睐。因此,本课题以常用的抗高血压合并用药-利尿药和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂为组合,开发一种新的抗高血压单片复方制剂缬沙坦美托拉宗片,并通过五部分内容对本研究进行展示。本文首先综述了高血压的危害及常用的治疗药物,并对联合用药治疗的优势进行描述。在文献调研基础上,进一步阐述新复方制剂缬沙坦美托拉宗片的立题依据和开发优势。第一部分和第二部分分别建立了缬沙坦美托拉宗片溶出度和含量及含量均匀度的HPLC检测方法,并进行方法学验证。所建立的溶出度和含量及含量均匀度检测方法操作简单、专属性强、灵敏度高、重现性及精密度良好,溶出度检测方法缬沙坦在6-120μg·mL-1范围内,美托拉宗在37.5-750ng·mL-1范围内线性关系良好;含量及含量均匀度检测方法缬沙坦在8-200μg·mL-1范围内,美托拉宗在2-128μg·m L-1范围内线性关系良好。第三部分进行了处方前研究。通过辅料相容性实验,考察原辅料相容性情况,并对原料药基本性质如不同pH条件下的溶解度情况、引湿性情况进行考察。结果显示,原辅料之间相容性良好,缬沙坦的溶解度成pH依赖性,随着pH的增大其溶解度增加,美托拉宗的溶解度基本不随pH值的变化而变化,缬沙坦略有引湿性而美托拉宗几乎无引湿性。第四部分进行处方和工艺研究。通过湿法制粒压片、干法制粒压片、粉末直接压片的对比,筛选初步的压片工艺。以缬沙坦氢氯噻嗪片(商品名Co-Diovan?)中缬沙坦在各个pH中的体外溶出作为自制复方片中缬沙坦溶出的参比,以自制复方片中缬沙坦的体外溶出作为自制复方片中美托拉宗溶出的参比,以溶出相似因子作为评价指标,进行处方和工艺筛选。筛选过程中,分别从缬沙坦原料药的粒径、美托拉宗原料药的粒径、崩解剂用量、助流剂用量、润滑剂用量、片压力、包衣增重等方面来考察其对溶出度的影响,计算其各个溶出介质中的溶出相似因子,确定最佳处方组成及工艺,并进行初步工艺验证,最终采用粉末直接压片,最佳处方组成为:缬沙坦原料药粒径在80-120目之间、美托拉宗原料药粒径在120目下;崩解剂用量为处方量10%、润滑剂和助流剂用量为处方量2%。片压力控制在80N左右,包衣增重控制2-3%,小试1000片工艺验证合格。第五部分进行初步的非临床药代动力学研究。以美托拉宗片(商品名Mycr os?)和缬沙坦氢氯噻嗪片(商品名Co-Diovan?)分别为美托拉宗和缬沙坦的参比制剂,考察自制缬沙坦美托拉宗片在比格犬体内的药动学性质,并初步评价其药效。结果显示,自制制剂和参比制剂t1/2、MRT(0-t)、Cmax、Tmax、AUC(0-t)之间无显著差异,说明其具有相似的药代动力学特性;自制制剂相对于市售制剂,美托拉宗相对生物利用度为108.54±41.54%,缬沙坦相对生物利用度为101.52±24.32%,说明其相对生物利用度相似。最后,对本文进行了整体总结,并指出本研究待完善之处。另外,对本研究的创新点进行了总结。
【关键词】：高血压 缬沙坦 美托拉宗 粉末直接压片 生物利用度
【学位授予单位】：湖北科技学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943
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