盐酸特拉唑嗪在大鼠体内的排泄研究及有关物质鉴定

发布时间：2017-06-05 20:01

  本文关键词：盐酸特拉唑嗪在大鼠体内的排泄研究及有关物质鉴定，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：盐酸特拉唑嗪是一种选择性α1受体阻滞剂,通过对突触后α1受体的阻滞作用,对抗去甲肾上腺素引起的血管收缩,使血压下降,降压作用缓慢而平稳,并可以降低血脂改善代谢障碍,治疗前列腺肥大。近年来,国内多有文献报道的不良反应,而药物质量与其临床的安全和有效性密切相关。为了提高临床应用的合理性,提高疗效,降低毒副作用,我们对其进行有关物质的结构鉴定研究,并研究其在大鼠体内的排泄特征。本实验先对特拉唑嗪原料药进行含量测定,HPLC法使用的色谱柱为Agilent Zorbax SB-C18柱(150x4.6 mm,5μm),流动相为甲醇一100 mmol/L磷酸二氢钾溶液(38：62,v/v),检测波长246 nm,试验结果显示盐酸特拉唑嗪在5～20μg/mL的浓度范围内呈现良好的线性关系(r2=0.99962)；平均回收率在98～102%范围内,RSD=1.44％ (n=9);含量测定结果为此原料药中盐酸特拉唑嗪含量为99.3%。根据ICH药物稳定性研究指导原则,在不同的温度、pH,以及氧化、光照条件下进行原料药的强力破坏试验,结果表明特拉唑嗪在碱性与酸性条件下易发生降解,氧化条件下降解率较高,热稳定性良好,日光照射不影响其稳定性。采用HPLC-HR-MSn技术,测定强酸、强碱、氧化、光照等多种条件下的主要降解产物的准分子离子,结合多级质谱的裂解特征,对降解产物进行分析推测,共检测出降解产物16种,其中9种与原料药中有关物质相同,11种为首次检测到的化合物。建立了HPLC-MS/MS分析方法,测定大鼠排泄物(粪便、尿、胆汁)中原形药物的含量,确定其在大鼠体内的主要排泄特征。大鼠单次灌胃给予盐酸特拉唑嗪5.0 mg/kg后,收集粪便、尿及胆汁样品,进行HPLC-MS/MS分析。电离源为ESI源,扫描方式为SRM,用于定量分析的反应离子对分别为m/z 388→m/z 290.1605(特拉唑嗪)和m/z 498→m/z179.0695(芍药苷,内标)。测得0-48 h原形药物在大鼠尿液中的累积排泄率为8.66±1.58%,粪便中的累积排泄率为11.33±2.2%,其中8-12h的的排泄速率最大；盐酸特拉唑嗪0-24 h胆汁中的累积排泄率为2.1±0.56%,在2-6h的胆汁中的排泄速率最大。结果表明,盐酸特拉唑嗪在大鼠体内原形药物的累积排泄量较少,其主要以代谢物的形式进行排泄。
【关键词】：盐酸特拉唑嗪 芍药苷 强力破坏性实验 HPLC-MS/MS 排泄 大鼠
【学位授予单位】：大连理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R965
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-10
• 引言10-11
• 1 文献综述11-20
• 1.1 高血压与良性前列腺增生症的概述11
• 1.2 药物杂质检测的重要性11-12
• 1.3 药代动力学12-14
• 1.3.1 药物在体内的作用过程12-14
• 1.3.2 研究意义14
• 1.3.3 研究方法14
• 1.4 生物样品前处理、分析方法14-15
• 1.4.1 固相萃取技术14-15
• 1.4.2 外标法与内标法15
• 1.5 色谱质谱的发展15-16
• 1.6 特拉唑嗪概述16-19
• 1.6.1 药理作用17
• 1.6.2 药代动力学17
• 1.6.3 临床评价17
• 1.6.4 不良反应17-18
• 1.6.5 含量测定与有关物质分析方法研究进展18-19
• 1.7 本论文主要研究内容19-20
• 2 盐酸特拉唑嗪的含量测定20-26
• 2.1 实验仪器和材料20-21
• 2.1.1 仪器20
• 2.1.2 药品与试剂20-21
• 2.2 实验方法21-22
• 2.2.1 HPLC含量测定分析方法21
• 2.2.2 溶液配制21
• 2.2.3 分析方法验证21-22
• 2.3 结果与讨论22-26
• 2.3.1 HPLC分析方法的建立22-23
• 2.3.2 分析方法确证23-25
• 2.3.3 含量测定结果25-26
• 3 盐酸特拉唑嗪的有关物质检测26-49
• 3.1 实验材料和仪器26-27
• 3.1.1 仪器26
• 3.1.2 药品与试剂26-27
• 3.2 实验方法27-30
• 3.2.1 HPLC分析方法27
• 3.2.2 HPLC-HR-MS分析方法27-28
• 3.2.3 溶液的配制28
• 3.2.4 破坏性试验28-29
• 3.2.5 特拉唑嗪原料药的有关物质29-30
• 3.3 结果与讨论30-49
• 3.3.1 破坏性试验结果30-31
• 3.3.2 特拉唑嗪的一级及多级全扫描质谱图31-34
• 3.3.3 特拉唑嗪原料药的有关物质与氧化降解产物的分析34-49
• 4 盐酸特拉唑嗪在大鼠体内的排泄研究49-60
• 4.1 实验仪器与材料49-50
• 4.1.1 实验动物49
• 4.1.2 仪器49-50
• 4.1.3 药品与试剂50
• 4.2 实验方法50-51
• 4.2.1 药液配制50
• 4.2.2 生物样品采集50-51
• 4.2.3 样品预处理51
• 4.2.4 未知样品分析51
• 4.3 定量分析方法的建立51-53
• 4.3.1 分析方法51-52
• 4.3.2 分析方法确证52-53
• 4.4 结果与讨论53-60
• 4.4.1 方法的选择性53-54
• 4.4.2 标准曲线和定量下限54-56
• 4.4.3 方法的准确度和精密度56
• 4.4.4 提取回收率56
• 4.4.5 待测生物样品的稳定性56-57
• 4.4.6 未知样品测定57-60
• 结论60-61
• 参考文献61-65
• 攻读硕士学位期间发表学术论文情况65-66
• 致谢66-67

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前4条

1 薛明;稳定同位素示踪方法在中药透皮吸收制剂研究中的应用[J];江苏中医药;2002年06期

2 龚玉康;郭霞庆;赵学才;;5-Fu治疗前列腺增生症120例报告[J];临床泌尿外科杂志;1992年03期

3 潘力民;;良性前列腺增生症病因及诊治的研究进展[J];中国医药指南;2011年20期

4 万保坤,邢维鹏,刘芳,蔡为川;盐酸特拉唑嗪合成的改进[J];中国医药工业杂志;2000年09期

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本文编号：424481