3-硝基-2H-苯并吡喃类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2017-06-07 01:00

  本文关键词：3-硝基-2H-苯并吡喃类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：恶性肿瘤(癌症)严重威胁着人类的生命和健康。当前,癌症患者越来越多,抗癌形势非常严峻,急需更加安全有效的抗肿瘤药物来治疗缓解癌症患者的疾苦。组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases, HDACs)作为抗肿瘤药物研究的一个热门靶点,近年来倍受药物化学家们的关注。伏立诺他(SAHA)、罗米地辛(Romidepsin)、贝利司他(Belinostat)、帕比司他(Panobinostat)和西达本胺(Chidamide)等HDACs抑制剂(HDACi)的成功上市,不仅证实了HDACi作为抗肿瘤药物的安全有效性,更增强了人们对新型HDACi类抗肿瘤药物的期待。作为一类催化赖氨酸残基去乙酰化的水解酶,HDACs在机体的多种调节过程中发挥着非常重要的作用。HDACs的失调与癌症、神经系统紊乱、细胞代谢紊乱和炎症等多种疾病的发生和发展密切相关。目前,在哺乳动物体内共发现了18种不同亚型的HDACs,按序列特征和结构功能的不同可将其分为四类。其中第Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类为Zn2+依赖性HDACs,第Ⅲ类又名sirtuins,为NAD+(Nicotinamide adenine dinucleotide)依赖性HDACs。Zn2+依赖性HDACs与NAD+依赖性HDACs在结构和功能上存在较大差距。从蛋白结构上看,Zn2+依赖性HDACs的活性位点可分为表面结合区、疏水性通道、Zn2+结合区以及内腔等四个部分。按结合部位的不同, HDACi的药效团模型也相应的分为帽子区(Cap)、连接区(Linker)、Zn2+结合基团(ZBG)和内腔结合基团(Internal cavity motif)等四个药效团。其中,Cap常为芳环和芳杂环等各种环状结构。Linker通常为脂肪长链或取代芳环。最常见的ZBG主要有异羟肟酸、邻苯二胺类等,而内腔结合基团则通常为各种芳环或杂环。在前期研究中,本课题组以3-硝基-2H-苯并吡喃结构作为母核,设计并合成了一系列具有良好抗肿瘤活性的3-硝基-2H-苯并吡喃衍生物。考虑到3-硝基-2H-苯并吡喃符合Cap药效团的结构特征,本文以6-氨基-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃作为Cap；以各种直链二元羧酸或氨基酸碳链作为Linker;以酰胺,邻氨基酰胺或乙氧基酰胺作为ZBG；以取代苯环或5-甲基噻吩作为内腔结合基团,设计了一系列3-硝基-2H-苯并吡喃类HDACi.本研究采用先合成Cap,再引入其它药效团的方法制备这类化合物。沿用本课题组在前期研究中建立的方法,制备6-叔丁氧甲酰氨基-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃后,在酸性条件下脱去Boc保护基。再采用简单的缩合反应,通过形成酰胺键将各基团连接起来,得到目标化合物。本研究初步测试了这19个目标化合物对PC3、Hela、A549、MCF-7和K562等肿瘤细胞株的体外抗增殖活性及对HDAC1、HDAC2和HDAC6的抑制活性。从整体上看,大部分化合物表现出比阳性对照药SAHA和MS-275更高的体外抗肿瘤细胞增殖活性,且对血液瘤K562细胞的抑制活性最好。其中,A10、All、A13和A14等以酰胺作为ZBG的化合物抗增殖活性最高,对所测5株肿瘤细胞的增殖抑制活性均高于SAHA和MS-275。对HDAC1、HDAC2和HDAC6的抑制实验表明,邻苯二胺类化合物A01-A09及苯丙氨酸类化合物A15与A16对HDAC1和HDAC2的活性较强、选择性较好,而对HDAC6的抑制活性很弱。内腔结合基团的引入,明显提高了邻苯二胺类化合物对HDAC1的选择性。其中,化合物A03、A05和A06对HDAC1的抑制活性高于阳性对照药MS-275 (IC50 = 271nM), IC50值分别为232 nM.128 nM和179 nM。另外,在研究中发现,(R)-2-氨基苯丙酰胺基团能同时发挥ZBG药效团和内腔结合基团的作用,引入此基团有望成为HDACi设计的有效策略之一。
【关键词】：组蛋白去乙酰化酶 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 HDAC1 HDAC2 肿瘤 3-硝基-2H-苯并吡喃
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914;R96
【目录】：

• 中文摘要8-10
• ABSTRACT10-13
• 符号说明13-14
• 第一部分 前言14-31
• 1.1 组蛋白去乙酰化酶15-17
• 1.1.1 HDACs的功能及分类15-16
• 1.1.2 Zn离子依赖性HDACs的结构特征16-17
• 1.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂17-29
• 1.2.1 HDACi的抗肿瘤机制18-19
• 1.2.2 HDACi的结构特征19
• 1.2.3 异羟肟酸类HDACi19-23
• 1.2.4 邻苯二胺类HDACi23-25
• 1.2.5 其它HDACi25-29
• 1.3 小结29-31
• 第二部分 3-硝基-2H-苯并吡喃类HDACi的设计31-38
• 2.1 HDACi的药效团模型31
• 2.2 BENC-511及其衍生物31-33
• 2.3 3-硝基-2H-苯并吡喃类HDACi的设计33-34
• 2.4 目标化合物的合成路线34-38
• 2.4.1 目标化合物A01-A12的合成路线34-36
• 2.4.2 目标化合物A13-A19的合成路线36-38
• 第三部分 化学合成实验38-72
• 3.1 实验仪器与试剂38
• 3.2 操作步骤与实验结果38-72
• 3.2.1 中间体的制备38-55
• 3.2.2 目标化合物的制备55-69
• 3.2.3 阳性对照药的制备69-72
• 第四部分 初步活性研究72-79
• 4.1 活性实验测定方法72-73
• 4.1.1 肿瘤细胞增殖抑制实验72-73
• 4.1.2 HDACs抑制活性测试实验73
• 4.2 活性结果与讨论73-79
• 4.2.1 肿瘤细胞生长抑制实验结果与讨论73-75
• 4.2.2 HDACs抑制活性测试结果与讨论75-79
• 第五部分 总结与展望79-80
• 参考文献80-90
• 致谢90-91
• 附录：化合物的~1H NMR、~(13)C NMR、MS图谱91-143
• 攻读硕士学位期间发表的论文143-144
• 学位论文评阅及答辩情况表144

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