氟喹诺酮C-3（绕丹宁不饱和酮）酰胺衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

发布时间：2017-06-10 14:06

  本文关键词：氟喹诺酮C-3（绕丹宁不饱和酮）酰胺衍生物的合成与抗肿瘤活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：新药的开发起源于先导化合物的发现,而基于结构与机制的理性药物分子设计是发现先导物的有效途径。其中,基于现有药物分子结构利用药效团拼合及生物电子等排替换原理,设计合成新的化学分子实体是获得先导物的重要手段。氟喹诺酮,作为临床广泛应用的合成类抗菌药,其抗菌作用是通过抑制细菌的DNA回旋酶来实现的。鉴于细菌回旋酶与真核生物的拓扑异构酶(TOPO Ⅱ)具有序列和功能的相似性,另外,拓扑异构酶II也是多种临床抗肿瘤药物的作用靶酶,因而有望通过结构修饰将氟喹诺酮的抗菌作用转化到抗肿瘤方面,进而发展成新的抗肿瘤药物。以往对氟喹诺酮结构修饰多集中于母核喹啉环的N-1、C-7和C-8位上,遗憾的是所得到的候选物多因体内毒性或稳定性等问题而未进入临床评价,因此,寻找新的结构修饰策略以降低其毒性、增加稳定性是目前抗肿瘤喹诺酮向成药性发展过程中亟需解决的问题。幸运的是,前期的研究发现,氟喹诺酮C-3羧基虽是其抗菌活性所必需基团,但并非其抗肿瘤活性所必需,可以被其生物电子等排体如酰胺等基团所取代,这为喹诺酮的修饰提供了新方法。近年来,绕丹宁(即硫代噻唑烷二酮)及其衍生物因具有广泛药理活性而被关注,本文用绕丹宁作为C-3等排体酰胺的修饰基,并用芳甲叉基作为绕丹宁C-5的修饰基,进而设计得到了氟喹诺酮(绕丹宁α,β-不饱和酮)酰胺类目标化合物。以抗菌氟喹诺酮羧酸为原料,经肼解、取代、缩合等反应得到中间体氟喹诺酮(绕丹宁)酰胺,然后与芳香醛缩合得到氟喹诺酮(绕丹宁α,β-不饱和酮)酰胺类目标化合物(4a-4l,5a-5l),其结构经1H NMR,HRMS,IR进行表征;采用K-B法评价了相关目标化合物对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌及绿脓杆菌的抑制活性,MTT法评价了目标化合物对SMMC-7721、Capan-1及HL60细胞的体外抗增殖活性,Hoechst 33258及PI荧光染色法检测肿瘤细胞凋亡的变化,Rh123/Hoechst 33342荧光双染法检测细胞对线粒体膜电位的变化。本文合成了24个新目标化合物,其结构经1H NMR,HRMS,IR得到确证。体外抗菌实验表明:目标化合物对3种实验细菌菌株的抗菌作用较对照品有明显下降,但是,它们对3种实验癌细胞的抗增殖活性均显著强于对照品(环丙沙星、左氧氟沙星)的活性,其中对Capan-1细胞的活性最强,显示出一定的选择性。构效关系表明:含有吸电子基团(三氟甲基、硝基、氟)取代的目标化合物的IC50≤10.0μmol·L~(-1),其抗肿瘤活性显著高于供电子基取代的化合物的活性,其中(5i,5j,5k)的IC50与对照药物舒尼替尼(Sunitinib)的IC_(50)接近。为此,氟喹诺酮C-3位(绕丹宁不饱和酮)酰胺衍生物是一类具有发展前景的抗肿瘤活性先导物。酰胺可作为C-3羧基的生物电子等排体用于抗肿瘤喹诺酮的结构修饰,而用功能化的绕丹宁修饰有利于提高目标化合物的抗肿瘤活性,这为抗肿瘤氟喹诺酮的研究提供了依据。
【关键词】：氟喹诺酮C-3酰胺 绕丹宁 不饱和酮 抗细胞增殖活性
【学位授予单位】：河南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914;R96
【目录】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-10
• 第一章 前言10-26
• 1.1 抗菌氟喹诺酮类药物的演变11-13
• 1.2 喹诺酮药物的构效关系及其对抗肿瘤活性影响13-18
• 1.2.1 N-1 位结构修饰及对抗肿瘤活性影响13-14
• 1.2.2 C-2 位的结构修饰及对抗肿瘤活性影响14
• 1.2.3 C-3 和C-4 位的结构修饰及对抗肿瘤活性影响14-16
• 1.2.4 C-5 位的结构修饰及对抗肿瘤活性影响16
• 1.2.5 C-6 位的结构修饰及对抗肿瘤活性影响16-17
• 1.2.6 C-7 位的结构修饰及对抗肿瘤活性影响17-18
• 1.2.7 X-8 位的结构修饰及对抗肿瘤活性影响18
• 1.3 噻唑烷酮类化合物的研究进展18-24
• 1.3.1 噻唑烷酮类化合物的结构及药理活性研究18-20
• 1.3.2 噻唑烷酮类化合物的作用靶点研究20-22
• 1.3.3 绕丹宁类化合物的抗肿瘤研究22-24
• 1.4 立题依据24-26
• 第二章 氟喹诺酮C-3 (绕丹宁不饱和酮) 酰胺衍生物的合成26-50
• 2.1 实验仪器26
• 2.2 实验试剂26
• 2.3 化学合成26-45
• 2.3.1 中间体的制备26-28
• 2.3.2 中间体氟喹诺酮C-3 位酰胺基绕丹宁的合成与结构表征28-31
• 2.3.3 氟喹诺酮 (绕丹宁不饱和酮) 酰胺类衍生物的合成及结构表征31-45
• 2.4 讨论45-49
• 2.5 数据分析49
• 2.6 本章小结49-50
• 第三章 氟喹诺C-3 (绕丹宁不饱和酮) 衍生物体外抗肿瘤及抗菌活性研究50-62
• 3.1 实验材料与仪器50-51
• 3.1.1 肿瘤细胞株及菌株来源50
• 3.1.2 供试品化合物50
• 3.1.3 培养基及仪器50-51
• 3.2 实验方法51-54
• 3.2.1 MTT法测定目标化合物的IC_(50)值51-52
• 3.2.2 目标化合物对细胞形态及凋亡的影响52-53
• 3.2.3 目标化合物对线粒体膜电位的影响53
• 3.2.4 Kirby-Bauer法测定目标化合物的抗菌活性53-54
• 3.3 实验结果54-60
• 3.3.1 MTT实验结果54-57
• 3.3.2 对细胞凋亡及细胞线粒体膜电位的影响结果57-58
• 3.3.3 抗菌实验结果58-60
• 3.4 讨论60-61
• 3.5 本章小结61-62
• 结论62-64
• 参考文献64-70
• 附录70-98
• 致谢98-100
• 硕士期间发表主要论文100-101

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