生物样品中富马酸喹硫平测定的现代分析方法比较研究

发布时间：2017-07-14 16:18

  本文关键词：生物样品中富马酸喹硫平测定的现代分析方法比较研究

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【摘要】：精神分裂症(Schizophrenia)是临床上最为常见的一种精神类疾病,该病产生的机制暂不明确,且病程较长、多反复发作,严重困扰着现代人的工作和生活。非典型抗精神病药物富马酸喹硫平(QF)因其疗效显著、副作用少且能与多种药物联合用药等特点,已成为治疗各类精神分裂症的一线药物。随着药物制剂学等学科的发展和相关核心技术的突破,QF缓释制剂应运而生,且广泛应用于临床。本课题以QF为研究对象,分别采用HPLC-QqQ-MS/MS、HPLC-TOF-MS和FESI-CZE-PDA这三种发展迅速的现代体内药物分析方法,对分别口服给药QXR(自研缓释片)200 mg/犬、QXR(原研缓释片)200 mg/犬和QIR(原研普通片)200 mg/犬后Beagle犬体内QF的临床前药物代谢动力学相关内容进行研究,并对合肥医工医药有限公司自行研制的QF缓释片的生物等效性进行考察,最后比较评价这三种分析方法在生物样品测定方面的异同,以期为以后实验中的生物样品测定方法选择提供依据。本论文可分为以下三部分:一、富马酸喹硫平HPLC-QqQ-MS/MS定量分析方法的建立及其自研缓释片在Beagle犬体内的生物等效性研究本章建立了一个生物样品体内分析最为常用的HPLC-QqQ-MS/MS法测定Beagle犬血浆样品中喹硫平的含量。采用Dikma Diamonsil C18(5μm,100 mm×4.6 mm)色谱柱,0.1%甲酸水溶液-甲醇为流动相,流速为1 mL/min,分流比为3:7,梯度洗脱,药物和内标在3.0~3.5 min之间出峰,且峰型对称无拖尾,单针分析时间为5.5 min。生物样品前处理采用甲醇(1:3)沉淀蛋白法,其中所含的内源性物质均不干扰QTP和内标的测定。方法学验证合格。将该方法应用于Beagle犬体内QXR(自研缓释片)的生物等效性研究,综合单多剂量给药测定结果,可以看出:QXR(自研缓释片)与QXR(原研缓释片)在6条Beagle犬体内的主要药代动力学特性t_(max)、C_(max)、AUC_(0~24)、F_(0~24)(%)基本一致;而QXR(自研缓释片)与QIR(原研普通片)的t_(max)、C_(max)、AUC_(0~24)、F_(0~24)(%)均存在显著性差异。每天给药一次的多剂量试验,从第五天开始,Beagle犬体内喹硫平的血药浓度大体上不再变化,达到稳定状态。三种制剂在Beagle犬体内的多剂量试验结果显示,喹硫平并未在其体内产生蓄积。二、富马酸喹硫平HPLC-TOF-MS定量分析方法的建立及其在Beagle犬体内的临床前药代动力学研究本章将HPLC与有高分辨率、高精度、线性范围宽和能够快速分析等优势的飞行时间质谱检测器联用,建立了一个准确测定Beagle犬血浆中QTP含量的HPLC-TOF-MS法。采用Agilent C18(3.5μm,100 mm×3.0 mm)色谱柱,以甲醇:0.1%甲酸水=60:40低流速(0.3 m L/min)方式等度洗脱,QTP和内标在3 min内即可出峰。前处理方法同“HPLC-QqQ-MS/MS法”,测定无干扰且无残留现象发生。对该方法进行的方法学评价结果均符合FDA关于体内药物分析的有关要求。本章应用此HPLC-TOF-MS法对QXR(原研缓释片)和QIR(原研普通片)在Beagle犬体内的临床前药动学特性进行了研究。三、富马酸喹硫平FESI-CZE-PDA定量分析方法的建立及其在Beagle犬体内的临床前药代动力学研究本章建立了一个能够对喹硫平进行准确定量的高灵敏度FESI-CZE-PDA方法:以50 mM NaH_2PO_4-H_3PO_4(pH 2.5)缓冲液为运行Buffer,运行电压为13 kV,电动进样5 kV×10 s,检测波长为210 nm。应用CE的有机溶剂在线堆积场放大技术,选择65%的乙腈水溶液为样品溶剂将QTP的检测灵敏度提高了40-50倍,避免了PDA检测器灵敏度低的问题;同时采用液液萃取前处理进一步浓缩样品,将QTP测定的定量下限优化至1 ng/mL;为了节约前处理时间,使用96孔板对样品进行批量前处理,达到了快速高通量分析的目的。对本法进行的方法学评价结果均合格。本章应用此FESI-CZE-PDA法对Beagle犬给药QXR(原研缓释片)和QIR(原研普通片)后体内QTP的药动学特性进行了研究。本论文所建立的用于测定生物样品中QTP的HPLC-QqQ-MS/MS法、HPLC-TOF-MS法和FESI-CZE-PDA法均稳定可靠,可用于QTP的药代动力学研究。
【关键词】：富马酸喹硫平 液质联用 毛细管电泳 生物等效性 药代动力学
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R927.2
【目录】：

• 摘要6-8
• Abstract8-11
• 缩略词表11-13
• 前言13-15
• 第一章 富马酸喹硫平HPLC-QqQ-MS/MS定量分析方法的建立及其自研缓释片在Beagle犬体内的生物等效性研究15-58
• 一、引言15
• 二、实验材料和方法15-20
• 三、结果与讨论20-55
• 四、本章小结55-58
• 第二章 富马酸喹硫平HPLC-TOF-MS定量分析方法的建立及其在Beagle犬体内的临床前药代动力学研究58-72
• 一、引言58
• 二、实验材料和方法58-60
• 三、结果与讨论60-71
• 四、本章小结71-72
• 第三章 富马酸喹硫平FESI-CZE-PDA定量分析方法的建立及其在Beagle犬体内的临床前药代动力学研究72-88
• 一、引言72-73
• 二、实验材料和方法73-75
• 三、结果与讨论75-86
• 四、本章小结86-88
• 全文总结88-90
• 参考文献90-99
• 新型抗精神病药物的研究进展99-107
• 参考文献104-107
• 攻读学位期间发表论文和参加科研工作情况说明107-109
• 致谢109

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本文编号：541780