喹啉酮酸类HIV-1整合酶抑制剂的设计与合成

发布时间：2017-07-14 19:10

  本文关键词：喹啉酮酸类HIV-1整合酶抑制剂的设计与合成

  更多相关文章： 获得性免疫缺陷综合症(AIDS) 人类免疫缺陷病毒(HIV-1) HIV-1整合酶抑制剂 喹啉酮酸衍生物

【摘要】：获得性免疫缺陷综合症(AIDS)是危害人类生命健康的严重传染病,而HIV-1整合酶(integrase)在该疾病病原体复制过程中起重要作用,由于人体内没有其同源蛋白,选择针对该靶标的药物毒副作用相对小,成为近年来HIV-1药物研究的一个热点。β-二酮酸类化合物表现出良好的整合酶抑制活性,喹啉酮酸类化合物作为其生物电子等排体表现出同样的良好活性。基于已被美国FDA批准上市的喹啉酮酸类化合物GS-9137结构,通过分析其与靶蛋白的结合模式及构效关系,发现其取代苄基片段与靶蛋白疏水空腔的结合对生物活性有重要影响。本文以N-取代苄基吗啉替代GS-9137中苯环上苄基及甲氧基,调整其取代苄基的空间朝向,以改善此类化合物的生物活性及药代动力学性质。基于此设计出了[1,4]VA嗪并[3,2-g]喹啉酮酸与[1,4]VA嗪并[2,3-g]喹啉酮酸类化合物。通过逆合成分析设计了合理的合成路线,并解决实验过程中遇到的问题,对合成路线进行优化。最终以2-氨基-5-硝基苯酚为原料经9步反应合成了18个未见报道的[1,4]VA嗪并[3,2-g]喹啉酮酸类目标化合物。以2-氨基-4-硝基苯酚为原料经9步反应合成了12个未见报道的[1,4]VA嗪并[2,3-g]喹啉酮酸类目标化合物。目标化合物结构经过1H NMR、13C NMR与HRMS确认。对合成的[1,4]VA嗪并[3,2-g]喹啉酮酸类目标化合物进行了抑制HIV-1的活性测试,其中化合物10m的半抑制浓度(IC50)达到190 nM,为本课题组的进一步研究打下了基础。
【关键词】：获得性免疫缺陷综合症(AIDS) 人类免疫缺陷病毒(HIV-1) HIV-1整合酶抑制剂 喹啉酮酸衍生物
【学位授予单位】：北京工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R91;R914.5
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-8
• 第1章 绪论8-15
• 1.1 课题背景及研究意义8-10
• 1.1.1 艾滋病与抗艾滋病药物的发展现状8-9
• 1.1.2 HIV-1 病毒的生命周期9
• 1.1.3 HIV-1 整合酶的结构与功能9-10
• 1.2 HIV-1 整合酶抑制剂的作用方式、分类及研究进展10-14
• 1.2.1 HIV-1 整合酶抑制剂的作用方式11
• 1.2.2 HIV-1 整合酶抑制剂的分类及研究现状11-13
• 1.2.3 已上市的整合酶抑制剂13-14
• 1.3 本课题的研究内容14-15
• 第2章 [1,4]VA嗪并喹啉酮酸衍生物的设计15-22
• 2.1 计算机辅助药物设计15-16
• 2.2 HIV-1 整合酶与喹啉酮酸类抑制剂的结合模式16-17
• 2.3 喹啉酮酸类抑制剂的构效关系研究17-18
• 2.4 目标化合物的设计18
• 2.5 [1,4]VA嗪并[3,2-g]喹啉酮酸衍生物与整合酶的结合模式研究18-20
• 2.6 [1,4]VA嗪并[2,3-g]喹啉酮酸衍生物与整合酶的结合模式研究20-21
• 2.7 本章小结21-22
• 第3章 [1,4]VA嗪并[3,2-g]喹啉酮酸衍生物的合成研究22-55
• 3.1 [1,4]VA嗪并[3,2-g]喹啉酮酸类化合物合成路线分析22-23
• 3.2 结果与讨论23-32
• 3.2.1 中间体4的合成24
• 3.2.2 Gould-Jacobs反应与中间体 8a-c的合成24-28
• 3.2.3 目标化合物的合成28-29
• 3.2.4 结构解析29-32
• 3.3 生物活性测试32-33
• 3.3.1 材料与试剂32
• 3.3.2 活性测试方法32-33
• 3.3.3 活性测试结果33
• 3.4 实验部分33-54
• 3.4.1 试剂及仪器33-34
• 3.4.2 化合物的合成及结构表征34-54
• 3.5 本章小结54-55
• 第4章 [1,4]VA嗪并[2,3-g]喹啉酮酸衍生物的合成研究55-80
• 4.1 [1,4]VA嗪并[2,3-g]喹啉酮酸类化合物合成路线分析55-56
• 4.2 结果与讨论56-62
• 4.2.1 中间体14的合成57
• 4.2.2 中间体 15a-e的合成57
• 4.2.3 目标化合物的合成57-58
• 4.2.4 结构解析58-62
• 4.3 实验部分62-79
• 4.3.1 试剂及仪器62
• 4.3.2 化合物的合成及结构表征62-79
• 4.4 本章小结79-80
• 结论80-82
• 参考文献82-86
• 攻读硕士学位期间的研究成果86-88
• 致谢88-90
• 附录90-94

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本文编号：542286