阿哌沙班的合成及工艺优化

发布时间：2017-07-19 01:04

  本文关键词：阿哌沙班的合成及工艺优化

  更多相关文章： 阿哌沙班 Xa因子抑制剂 抗血栓 合成 工艺优化

【摘要】：阿哌沙班(Apixaban)是由百时美-施贵宝公司和辉瑞公司共同合作研发的一种可口服给药、高选择性、可逆性、竞争性的Xa因子直接凝血抑制剂,临床主要用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者的静脉血栓(VTE)形成。2012年FDA批准用于治疗非瓣膜性房颤的治疗,并且对预防急性冠脉综合症(ACS)患者卒中也有积极的效果。本论文在查阅大量的文献资料的基础上,对阿哌沙班的合成工艺进行了改进及优化:由起始原料对硝基苯胺和5-氯戊酰氯经过酰胺化、环合得到1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮(2);化合物2与五氯化磷反应得到3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮(3);化合物3与吗啉经过缩合-消除制得3-吗啉-1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(4)在经过硫化钠的还原制得1-(4-氨苯基)-3-吗啉-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(5);化合物5和5-氯戊酰氯经酰胺化、环合制得3-吗啉-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(6);由对甲氧基苯胺先重氮化再和2-氯乙酰乙酸乙酯反应制得(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯(7);化合物(6)和化合物(7)经偶合制得(3aS,7aR)-1-(4-甲氧基苯基)-7a-吗啉-4-基-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(8);在盐酸的环境中消除反应制得1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(9),最后与甲酰胺反应制得阿哌沙班。本论文通过大量试验对实验条件进行了优化,使用了廉价易得的对硝基苯胺作为初始原料,在制备化合物2和化合物6时使用了更加温和及安全的环合试剂叔丁醇钾,降低了实验成本及实验的危险系数;在合成化合物4和化合物5时使用无水乙醇做提纯溶媒,提高了产率、降低了成本;在合成化合物8时,通过提高实验温度至65℃,从而在不使用催化剂碘化物情况下,收率也可达到理想结果(收率93.7%)。本论文的优化路线反应温和、操作简便,适用于工业化大生产。本论文所得终产物及其中间体均经过了HPLC、1H-NMR、13C-NMR等的结构确证,并且本论文所采取的路线总收率达到40%,目标产物阿哌沙班的纯度99.8%,已经达到原料标准,总杂质小于5‰,单个杂质小于1‰。最后本论文还对阿哌沙班的有关物质进行了研究,对保证阿哌沙班原料药的质量,制定阿哌沙班药物的质量标准具有重要作用。
【关键词】：阿哌沙班 Xa因子抑制剂 抗血栓 合成 工艺优化
【学位授予单位】：河南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-11
• 第一章 序言11-25
• 1.1 血栓11-14
• 1.1.1 血栓形成的机理11-12
• 1.1.2 抗血栓药物应用分类及作用机制12-13
• 1.1.3 新型口服抗凝剂在使用中遇到出血的处理13-14
• 1.2 Xa因子抑制剂14-16
• 1.2.1 Xa因子抑制药理作用机制与分类14-15
• 1.2.2 Xa因子抑制剂的作用优势15-16
• 1.2.3 Xa因子抑制剂-沙班类药物16
• 1.3 阿哌沙班16-22
• 1.3.1 阿哌沙班的简介16-17
• 1.3.2 阿哌沙班的药理作用17
• 1.3.3 阿哌沙班的临床研究17-19
• 1.3.4 阿哌沙班的药动学19-22
• 1.3.5 阿哌沙班的市场情况22
• 1.4 本课题研究的内容及意义22-25
• 第二章 阿哌沙班合成工艺研究25-45
• 2.1 实验仪器、试剂及原料25-27
• 2.1.1 实验仪器设备25-26
• 2.1.2 实验试剂及原料26-27
• 2.2 阿哌沙班合成工艺研究27-35
• 2.2.1 阿哌沙班合成路线的选择27-33
• 2.2.2 阿哌沙班合成路线的确定33-35
• 2.3 阿哌沙班的合成35-45
• 2.3.1 1-（4-硝基苯基）哌啶2酮（2）的合成35-36
• 2.3.2 3-吗啉1（4-硝基苯基）-5,6-二氢吡啶-2（1H）-酮（4）的合成36-37
• 2.3.3 1-（4-氨苯基）3吗啉-5,6-二氢吡啶-2（1H）-酮（5）的合成37-38
• 2.3.4 3-吗啉1[4-(2-氧代哌啶1基)苯基]-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮（6）的合成38-39
• 2.3.5（Z）2氯2[2-(4-甲氧基苯基）亚肼基]乙酸乙酯（7）的合成39-40
• 2.3.6 (3aS,7aR)1(4-甲氧基苯基)-7a-吗啉4基7氧代6[4-(2-氧代哌啶1基)苯基]-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶3甲酸乙酯（8）的合成40-41
• 2.3.7 1-(4-甲氧基苯基)7氧代6[4-(2-氧代吡啶1基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶3甲酸乙酯（9）的合成41-43
• 2.3.8 1-(4-甲氧基苯基)7氧代6[4-(2-氧代吡啶1基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶3甲酰胺（10）的合成43-45
• 第三章 结果与讨论45-67
• 3.1 1-（4-硝基苯基）哌啶2酮（2）的合成工艺研究45-49
• 3.1.1 环合试剂的影响45-46
• 3.1.2 反应温度的影响46-47
• 3.1.3 反应物配比的影响47-48
• 3.1.4 提纯溶媒的影响48-49
• 3.2 3-吗啉1（4-硝基苯基）-5,6-二氢吡啶-2（1H）-酮（4）的合成工艺研究49-52
• 3.2.1 溶剂的影响49
• 3.2.2 原料配比的影响49-50
• 3.2.3 反应温度的影响50-51
• 3.2.4 反应时间的影响51-52
• 3.3 1-（4-氨苯基）3吗啉-5,6-二氢吡啶-2（1H）-酮（5）的合成工艺研究52-55
• 3.3.1 还原试剂的影响52
• 3.3.2 反应温度的影响52-53
• 3.3.3 反应时间的影响53-54
• 3.3.4 纯化溶剂的影响54-55
• 3.4 3-吗啉1[4-(2-氧代哌啶1基)苯基]-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮（6）的合成工艺研究55-58
• 3.4.1 环合试剂的影响55-56
• 3.4.2 反应温度的影响56-57
• 3.4.3 反应物配比的影响57
• 3.4.4 提纯溶媒的影响57-58
• 3.5 （Z）2氯2[2-(4-甲氧基苯基）亚肼基]乙酸乙酯（7）的合成工艺研究58-60
• 3.5.1 反应温度的影响58-59
• 3.5.2 反应时间的影响59-60
• 3.6 (3aS,7aR)1(4-甲氧基苯基)-7a-吗啉4基7氧代6[4-(2-氧代哌啶1基)苯基]-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶3甲酸乙酯（8）的合成工艺研究60-63
• 3.6.1 溶剂的影响60-61
• 3.6.2 缚酸剂的影响61
• 3.6.3 反应温度的影响61-62
• 3.6.4 反应时间的影响62-63
• 3.7 1-(4-甲氧基苯基)7氧代6[4-(2-氧代吡啶1基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶3甲酸乙酯（9）的合成工艺研究63-64
• 3.7.1 盐酸用量影响63
• 3.7.2 盐酸滴加温度的影响63-64
• 3.8 1-(4-甲氧基苯基)7氧代6[4-(2-氧代吡啶1基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶3甲酰胺（10）的合成工艺研究64-67
• 3.8.1 反应温度的影响65
• 3.8.2 反应时间的影响65-66
• 3.8.3 精制溶剂的影响66-67
• 第四章 后续研究方案67-73
• 4.1 杂质结构67-68
• 4.2 杂质合成方案68-73
• 第五章 结论73-75
• 参考文献75-81
• 附录 阿哌沙班及其中间体相关图谱81-91
• 致谢91-93
• 攻读硕士学位期间发表的论文目录93-94

【相似文献】

中国硕士学位论文全文数据库 前2条

1 刘翔;清水竹笋软罐头及冻干笋加工工艺优化[D];四川农业大学;2015年

2 梁兴运;阿哌沙班的合成及工艺优化[D];河南大学;2016年

，

本文编号：560527