SGLT-2抑制剂合成工艺的研究与开发

发布时间：2017-07-19 03:04

  本文关键词：SGLT-2抑制剂合成工艺的研究与开发

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【摘要】：SGLT-2(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)抑制剂是近年来上市的一种治疗Ⅱ型糖尿病的新型药物。该类药物可以通过选择性地抑制SGLT-2蛋白,进而抑制糖尿病患者肾小管对葡萄糖的重吸收作用,增加尿糖排出,从而起到改善血糖的效果。截止目前,全球已有6个SGLT-2抑制剂获批上市。由于良好的降糖效果和较小的副作用,该类药物具有良好的市场前景。SGLT-2抑制剂药物合成工艺的关键步骤是形成C-C糖苷键的耦联反应。该反应需要有机金属试剂的参与,因此需要在超低温(-70℃)和无水、无氧条件下进行,反应条件极为苛刻。因此,对工艺进行低碳、绿色化、连续化研究,对增加工艺安全性,降低SGLT-2生产成本,提高我国制药工艺水平具有重要意义。本研究参考相关文献,制备了一种复合有机金属试剂。该有机金属试剂是将氯化锂促进的格式试剂与丁基锂试剂混合后得到的产物。该试剂可使耦联反应温度由-70℃提高至-10℃,改善了工艺的反应条件,降低了生产成本并具有工业化应用前景。优化了伊格列净的合成工艺。以THF为溶剂,在-10℃条件下,2-(5-溴-2-氟苄基)苯并噻吩与复合有机金属试剂发生金属卤素交换反应,所得有机金属中间体与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯发生耦联反应再脱羟基保护得(3R,4S,5S,6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-6-羟甲基-2-甲氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷,三步反应收率70%。所得中间体再经还原、酰化和水解得伊格列净,总收率42%。其次,对该工艺进行了拓展应用,合成了达格列净(Dapagliflozin)、卡格列净(Canagliflozin)和伊帕列净(Empagliflozin)等SGLT-2抑制剂类药物,总收率分别为23.1%、20.1%、11.4%。最后,对用微反应器合成SGLT-2抑制剂进行了初步研究。装配了一套两步连续化流动微反应装置。对在微反应器中进行锂卤素交换反应进行了研究,在16s停留时间内取得了87%的转化率和77%的选择性。在此基础上又在微反应器中成功实现了耦联反应,两步反应总收率为22.1%。结果验证了用微反应器合成SGLT-2抑制剂的可行性。
【关键词】：SGLT-2 糖尿病 合成 连续化反应 微反应器
【学位授予单位】：大连理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-8
• 引言8-9
• 1 综述9-29
• 1.1 研究背景9-10
• 1.1.1 糖尿病简介9
• 1.1.2 糖尿病的发病形式9-10
• 1.2 治疗Ⅲ型糖尿病药物概述10-12
• 1.2.1 胰岛素分泌促进剂10
• 1.2.2 胰岛素增敏剂10-11
• 1.2.3 α-糖苷酶抑制剂11
• 1.2.4 具有新作用机理的抗糖尿病药物11-12
• 1.3 SGLT-2抑制剂概述12-16
• 1.3.1 SGLT-2抑制剂的作用机制12-13
• 1.3.2 SGLT-2抑制剂的研究进展13-16
• 1.4 C-芳基SGLT-2抑制剂合成工艺概述16-22
• 1.4.1 达格列净(Dapagliflozin)17-19
• 1.4.2 卡格列净(Canagliflozin)19-20
• 1.4.3 伊帕列净(Empagliflozin)20-21
• 1.4.4 伊格列净(Ipragliflozin)21-22
• 1.5 微反应器概述22-29
• 1.5.1 微反应器的特点22-23
• 1.5.2 微反应系统的构建23-27
• 1.5.3 微反应器在有机合成中的应用27-29
• 2 伊格列净合成工艺的研究与开发29-49
• 2.1 实验思路29-30
• 2.2 实验试剂和仪器30-33
• 2.2.1 实验仪器30-32
• 2.2.2 实验试剂32-33
• 2.3 2,3,4,6-四-O-三甲基硅-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯和格式试剂的合成33-36
• 2.3.1 2,3,4,6-四-O-三甲基硅-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯的合成33-34
• 2.3.2 异丙基氯化镁氯化锂的合成34-35
• 2.3.3 正丁基氯化镁的合成35
• 2.3.4 丁基氯化镁氯化锂的合成35-36
• 2.3.5 仲丁基氯化镁的合成36
• 2.3.6 仲丁基氯化镁氯化锂的合成36
• 2.4 关键耦联反应工艺的研究与开发36-45
• 2.4.1 对有机金属试剂的考察38-43
• 2.4.2 对反应温度的考察43-45
• 2.4.3 对溶剂的考察45
• 2.5 对合成工艺的改进45-49
• 2.5.1 改进思路45-46
• 2.5.2 实验部分46-48
• 2.5.3 实验结果与讨论48-49
• 3 新工艺在多种SGLT-2抑制剂合成中的应用49-56
• 3.1 达格列净的合成49-51
• 3.2 卡格列净的合成51-53
• 3.3 伊帕列净的合成53-56
• 4 微反应器中连续化反应的研究56-61
• 4.1 实验思路56
• 4.2 实验部分56-58
• 4.2.1 微反应器的构建56-57
• 4.2.2 实验方案57-58
• 4.3 实验结果与讨论58-61
• 4.3.1 实验结果58-59
• 4.3.2 实验讨论59-61
• 结论61-62
• 参考文献62-64
• 附录A 主要化合物谱图64-70
• 攻读硕士学位期间发表学术论文情况70-71
• 致谢71-72

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前10条

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本文编号：560898