苯丁酸氮芥葡聚糖高分子药物及其制剂学研究

发布时间：2017-07-30 10:21

  本文关键词：苯丁酸氮芥葡聚糖高分子药物及其制剂学研究

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【摘要】：苯丁酸氮芥是一种药效确切、在临床上应用广泛的烷基化抗肿瘤药物,但是小分子的苯丁酸氮芥存在对肿瘤组织缺少选择性、毒副作用大等缺点。为增加苯丁酸氮芥对肿瘤靶向性能,降低毒副作用,本文合成一种苯丁酸氮芥与葡聚糖的高分子药物,利用高分子药物的EPR作用,实现肿瘤的靶向给药目的。论文主要包括以下几部分：1、以苯丁酸氮芥和葡聚糖为原料,制备了苯丁酸氮芥-葡聚糖高分子药物,并采用紫外光谱、红外光谱、核磁共振氢谱对合成的高分子药物化学结构进行了分析。2、对苯丁酸氮芥葡聚糖高分子药物进行了体外稳定性研究。结果表明,苯丁酸氮芥高分子药物在中性条件下较稳定,在弱碱性条件下,水解速率增加。根据苯丁酸氮芥高分子药物在37℃和60℃下水解速率常数,计算得到其水解的表观活化能为44.56±1.82 kJ/mol。3、采用薄膜分散法制备了苯丁酸氮芥高分子药物脂质体,在单因素考察的基础上进行了正交试验优化制备工艺。脂质体的最佳制备条件为：磷脂浓度1.00%,磷脂与高分子药物的质量比为40：1,大豆卵磷脂与胆固醇的质量比为8：1,水化温度为40℃,超声时间为20 min。在此条件下,制备的脂质体粒径分布较好,包封率为84.7%。采用酰肼交联法制备了粒径在218 nm, zeta电位为-28.9±1.99 mV的透明质酸纳米粒,并用于包裹苯丁酸氮芥高分子药物脂质体。结果表明透明质酸纳米粒包衣前后的高分子药物脂质体的包封率分别为84.7%和79.5%,粒径分别为257.1和253.4 nm,说明透明质酸纳米粒包衣对脂质体制剂影响较小。4、采用紫外光谱、荧光光谱等方法研究了苯丁酸氮芥和苯丁酸氮芥高分子药物与人血清白蛋白(HSA)在不同温度条件下的相互作用。研究结果表明,高分子药物与HSA发生了相互作用,荧光猝灭机制为动态猝灭,分子之间的相互作用力来自于静电作用和疏水作用力。苯丁酸氮芥及其高分子药物与HSA的结合位点数n分别为1.25和1.17,结合常数Ka分别为1.95×105 L/mol和1.01×105 L/mol。
【关键词】：苯丁酸氮芥 高分子药物 葡聚糖 脂质体 白蛋白
【学位授予单位】：辽宁大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943
【目录】：

• 摘要4-5
• ABSTRACT5-12
• 第一章 前言12-19
• 1. 肿瘤的治疗12
• 2. 纳米药物研究进展12-16
• 2.1 纳米药物的概念12-13
• 2.2 纳米药物分类13
• 2.3 纳米药物脂质体13-14
• 2.4 基于聚合物的纳米药物(高分子前药)14-16
• 3. 苯丁酸氮芥的抗肿瘤机理16-17
• 4. 药物与白蛋白的相互作用研究概况17-18
• 5. 立题依据18-19
• 第二章 苯丁酸氮芥-葡聚糖高分子药物的合成19-28
• 2.1 仪器与试剂19-20
• 2.2 实验方法20-21
• 2.2.1 苯丁酸氮芥葡聚糖高分子药物的制备20
• 2.2.2 苯丁酸氮芥葡聚糖高分子药物结构表征20-21
• 2.3 实验结果21-27
• 2.3.1 前体药物的合成21-22
• 2.3.2 紫外吸收光谱22-23
• 2.3.3 红外光谱23-24
• 2.3.4 核磁共振光谱24-27
• 2.4 小结27-28
• 第三章 苯丁酸氮芥高分子药物体外稳定性考察28-36
• 3.1 仪器和试剂28-29
• 3.2 实验方法29
• 3.2.1 分析方法建立29
• 3.2.2 苯丁酸氮芥高分子药物中苯丁酸氮芥取代度的测定29
• 3.2.3 苯丁酸氮芥葡聚糖高分子药物体外释放的测定29
• 3.3 实验结果29-35
• 3.3.1 分析方法的建立29-30
• 3.3.2 高分子药物中苯丁酸氮芥的取代度30-31
• 3.3.3 高分子药物水解稳定性研究31-34
• 3.3.4 水解反应对的活化能34-35
• 3.4 小结35-36
• 第四章 高分子药物透明质酸包衣脂质体研究36-50
• 4.1 仪器与试剂36-37
• 4.2 实验方法37-40
• 4.2.1 高分子药物脂质体分析方法的建立37-38
• 4.2.2 脂质体制备方法38
• 4.2.3 单因素实验考察脂质体包封率38-39
• 4.2.4 正交设计优化脂质体处方39
• 4.2.5 空白透明质酸纳米粒的制备39
• 4.2.6 透明质酸纳米粒的制备39-40
• 4.3 结果与讨论40-49
• 4.3.1 苯丁酸氮芥高分子药物分析方法的建立40-41
• 4.3.2 单因素实验结果41-43
• 4.3.3 正交优化实验结果43
• 4.3.4 脂质体的粒径和zeta电位43-45
• 4.3.5 透明质酸纳米粒45-47
• 4.3.6 透明质酸纳米粒47-49
• 4.4 小结49-50
• 第五章 苯丁酸氮芥高分子药物与白蛋白的相互作用50-62
• 5.1 仪器与试剂50
• 5.2 实验部分50-51
• 5.2.1 溶液的配制50-51
• 5.2.2 紫外光谱测定51
• 5.2.3 荧光发射光谱测定51
• 5.3 结果与讨论51-60
• 5.3.1 紫外吸收光谱51-52
• 5.3.2 苯丁酸氮芥原料药荧光猝灭光谱52-53
• 5.3.3 苯丁酸氮芥高分子药物荧光猝灭光谱53-55
• 5.3.4 荧光猝灭类型55-57
• 5.3.5 结合常数与位点数57-58
• 5.3.6 苯丁酸氮芥高分子药物与HSA的作用力类型58-59
• 5.3.7 苯丁酸氮芥高分子药物与HAS作用的同步荧光光谱59-60
• 5.4 本章小结60-62
• 全文结论62-63
• 致谢63-64
• 参考文献64-72
• 攻读学位期间发表的学术论文及参加科研情况72

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本文编号：593760