2-取代吲哚啉及螺环氧化吲哚的咪唑盐类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2017-08-04 08:00

  本文关键词：2-取代吲哚啉及螺环氧化吲哚的咪唑盐类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

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【摘要】：癌症作为高发病率和高致死率的疾病,严重危害着人们的健康。因此,开发具有良好抗肿瘤活性的药物是药物化学领域的研究热点之一。迄今为止,化学家们从天然药物中分离并发现了许多具有药物活性的天然产物,其中具有吲哚及咪唑结构单元的衍生物显示出优良的抗肿瘤活性。本论文合成了结构新颖的吲哚啉-咪唑盐及螺环氧化吲哚-咪唑盐两个类型的化合物,并且对所有合成的化合物进行了抗肿瘤细胞毒活性研究,以期发现高选择性、高效率、结构新颖的抗肿瘤先导化合物。 本论文由三个章节构成。 第一章简要叙述了螺环氧化吲哚、吲哚啉及咪唑衍生物的生物活性研究进展。 第二章完成了4个系列共25个结构新颖的吲哚啉-咪唑盐化合物的设计合成,通过对其进行体外抗肿瘤活性筛选,发现这些咪唑盐化合物大多数具有较强的细胞毒活性,并且对白血病细胞HL-60具有明显的选择性,如化合物b21、b25、b26、 b28、b32。其中具有萘甲酰基取代的2-甲基苯并咪唑盐化合物b25,对五种肿瘤细胞的IC50为0.24-1.18μM,明显优于阳性对照药物顺铂DDP。 第三章以靛红和肉桂酸为起始原料,将靛红进行甲基保护,肉桂酸转化成肉桂醛,再将两者与脯氨酸经过1,3-偶极环加成一锅法反应,形成螺环氧化吲哚,再经过羟基活化与咪唑化合物杂合及与溴代物成盐,最终合成得到了22个结构新颖的螺环氧化吲哚-咪唑盐化合物,结构经1H-NMR、13C-NMR、HR-MS、IR、X-ray等确定。抗肿瘤及抗菌活性筛选正在进行中。 本论文设计合成了总计47个结构新颖的化合物,生物活性研究显示大部分化合物表现出了良好的抗肿瘤活性。在本论文工作的基础上,预计通过进一步的构效分析来完成吲哚-咪唑盐系列化合物的结构优化,并更加深入的进行药理机制研究,为发现具有良好生物活性的先导化合物奠定基础。
【关键词】：吲哚啉 螺环氧化吲哚 咪唑盐 抗肿瘤活性
【学位授予单位】：云南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914;R96
【目录】：

• 摘要3-4
• Abstract4-9
• 第一章 螺环氧化吲哚、吲哚啉及咪唑衍生物的研究进展9-51
• 1.1 前言9
• 1.2 螺环氧化吲哚衍生物9-25
• 1.2.1 螺环氧化吲哚衍生物的生物活性研究11-20
• 1.2.1.1 抗肿瘤活性11-13
• 1.2.1.2 抗菌活性13
• 1.2.1.3 抗炎活性13-16
• 1.2.1.4 神经系统作用活性16-18
• 1.2.1.5 抗疟原虫活性18-19
• 1.2.1.6 淀粉水解酶抑制活性19-20
• 1.2.1.7 抗结核活性20
• 1.2.2 螺环氧化吲哚衍生物的合成研究20-25
• 1.2.2.1 偶极环加成反应合成21-22
• 1.2.2.2 多组分一锅法合成22-24
• 1.2.2.3 不对称2+2环加成24
• 1.2.2.4 D-A反应构筑六元螺环氧化吲哚24-25
• 1.3 吲哚啉衍生物的生物活性研究25-28
• 1.3.1 SIRT2抑制活性25-26
• 1.3.2 NF-κB蛋白通路抑制活性26-27
• 1.3.3 其它抗肿瘤活性制剂27-28
• 1.4 咪唑类衍生物的抗肿瘤活性研究28-37
• 1.4.1 诱导细胞凋亡活性30
• 1.4.2 PI3K激酶抑制活性30-33
• 1.4.3 血管生成素VEGF抑制活性33-34
• 1.4.4 以咪唑作为金属配合物的活性34-35
• 1.4.5 本课题组对咪唑盐的研究35-37
• 1.5 小结与展望37-38
• 1.6 参考文献38-51
• 第二章 2-取代吲哚啉-咪唑盐的合成及抗肿瘤活性研究51-89
• 2.1 前言51-52
• 2.2 设计合成52-54
• 2.2.1 合成分析52-53
• 2.2.2 合成路线53-54
• 2.3 结果与讨论54-67
• 2.3.1 合成方面54-59
• 2.3.1.1 中间体3的合成54-55
• 2.3.1.2 吲哚啉咪唑盐的合成55-59
• 2.3.1.3 X-ray结构表征59
• 2.3.2 体外细胞毒活性与构效关系59-67
• 2.3.2.1 体外抗肿瘤细胞毒活性筛选59-61
• 2.3.2.2 细胞凋亡与细胞周期分析61-63
• 2.3.2.3 构效关系分析63-66
• 2.3.2.4 分子对接模拟66-67
• 2.4 结论67-68
• 2.5 实验部分68-85
• 2.5.1 仪器与试剂68
• 2.5.2 化合物的合成68-85
• 2.5.2.1 化合物b3的合成68-69
• 2.5.2.2 咪唑杂合物b4-b7的合成69-72
• 2.5.2.3 咪唑盐b8-b32的合成72-85
• 2.6 本章小结与研究展望85
• 2.7 参考文献85-89
• 第三章 螺环氧化吲哚-咪唑盐的合成研究89-133
• 3.1 前言89-90
• 3.2 设计合成90-93
• 3.2.1 合成分析90-92
• 3.2.2 合成路线92-93
• 3.3 结果与讨论93-103
• 3.3.1 合成方面93-101
• 3.3.1.1 DIBAL-H还原93-94
• 3.3.1.2 1,3-偶极环加成构建中间体c8、c994-95
• 3.3.1.3 螺环氧化吲哚-咪唑杂合物的合成95
• 3.3.1.4 螺环氧化吲哚-咪唑盐的合成95-100
• 3.3.1.5 x-ray结构表征100-101
• 3.3.2 分子对接模拟101-103
• 3.4 结论103
• 3.5 实验部分103-125
• 3.5.1 仪器与试剂103
• 3.5.2 化合物的合成103-125
• 3.5.2.1 N-甲基化靛红c2的合成103-104
• 3.5.2.2 肉桂酸衍生物c4、c5、c7的合成104-106
• 3.5.2.3 [3+2]环化产物c8、c9的合成106-107
• 3.5.2.4 羟基化合物c10、c11及其甲磺酸酯化产物c12、c13的合成107-109
• 3.5.2.5 咪唑杂合物c14-c17的合成109-111
• 3.5.2.6 咪唑盐化合物c18-c39的合成111-125
• 3.6 本章小结与研究展望125-129
• 3.7 参考文献129-133
• 附录133-173
• 攻读硕士学位期间完成的科研成果173-175
• 致谢175

【共引文献】

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1 刘壮;MDM2、p53基因及其蛋白质与恶性肿瘤[J];白血病.淋巴瘤;2003年06期

2 巴艳华;李惠平;;鼠双微粒体2/p53通路与乳腺癌的研究进展[J];北京大学学报(医学版);2006年05期

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5 王彬;刘军涛;罗金平;王蜜霞;曲书雪;蔡新霞;;针对肺癌标志物CYFRA21-1检测的三通道高精度光学检测系统[J];光电子.激光;2013年09期

6 于永忠;佟春玉;宋佰芬;安红波;余丽芸;于力;崔玉东;;羊口疮病毒干预宿主细胞泛素-蛋白酶体系统的分子机制[J];病毒学报;2013年06期

7 Maryam Saffari Jourshari;Manouchehr Mamaghani;Farhad Shirini;Khalil Tabatabaeian;Mehdi Rassa;Hadiss Langari;;An expedient one-pot synthesis of highly substituted imidazoles using supported ionic liquid-like phase(SILLP) as a green and effcient catalyst and evaluation of their anti-microbial activity[J];Chinese Chemical Letters;2013年11期

8 葛文涛;徐向阳;;足踝部结核诊断与治疗[J];国际骨科学杂志;2013年04期

9 徐忠玉;林雅宁;许艺玲;;去乙酰化酶SIRT5的原核表达及多克隆抗体的制备[J];国际检验医学杂志;2013年18期

10 Frédéric Biemar;Margaret Foti;;Global progress against cancer—challenges and opportunities[J];Cancer Biology & Medicine;2013年04期

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1 刘壮;癌基因MDM2和抑癌基因P53的表达与儿童非何杰金淋巴瘤关系的研究[D];广西医科大学;2002年

2 曲建慧;肝癌细胞中肿瘤基因P53/MDM2/P21与HBV关系的研究[D];第二军医大学;2003年

3 欧阳玲;外阴鳞状细胞癌遗传变异与HPV感染状态的研究[D];中国医科大学;2005年

4 王迷娟;（一）基于p53-mdm2复合物结构的mdm2小分子阻断剂的设计、合成和生物学活性评价 （二）过碘酸钠去硅醚保护基方法及机理的研究[D];中国协和医科大学;2003年

5 朱智彤;小分子多肽抗实验性肝癌及其机制的初步研究[D];天津医科大学;2004年

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7 刘霞;力达霉素诱导肿瘤细胞周期阻滞的分子机制及其信号传导通路研究[D];中国协和医科大学;2005年

8 王迷娟;1.基于p53-mdm2复合物结构的mdm2小分子阻断剂的设计、合成和生物学活性评价 2.过碘酸钠去硅醚保护基方法及机理的研究[D];中国协和医科大学;2003年

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7 刘灵;PRMT2及其剪接体对雌激素受体β转录活性的影响[D];南华大学;2011年

8 杜红禹;胃腺癌中TSG101与MDM2蛋白的表达及其意义[D];辽宁医学院;2011年

9 王琳;p53和mdm2蛋白在单纯肠上皮化生、不典型肠上皮化生中的表达及与胃癌关系的病理研究[D];山东大学;2011年

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本文编号：618418