去甲万古霉素静脉及鞘内注射脑脊液药动学研究

发布时间：2017-08-06 23:04

  本文关键词：去甲万古霉素静脉及鞘内注射脑脊液药动学研究

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【摘要】：目的:建立脑脊液中去甲万古霉素浓度的HPLC测定方法;考察神经外科术后颅内感染患者静脉及鞘内注射去甲万古霉素后,脑脊液中药物浓度的变化,结合临床分析两种给药方式的临床意义。方法:1色谱条件:色谱柱为Diamonsil C_(18)柱(150 mm×4.6 mm,5μm);流动相为甲醇-0.025M磷酸二氢钾缓冲盐液(p H 3.0)(18:82,V/V);流速为1.0 mL·min~(~(-1));柱温为30°C,检测波长为236 nm;进样量为20μL,内标:万古霉素。2脑脊液样品处理:取脑脊液样品400μL,加入10%高氯酸溶液200μL,涡旋混匀1min,10000r·min~(-1)离心5min,取上清液20μL进行HPLC分析。3线性范围:制备50,20,10,5,2,1,0.5,0.2,0.1μg·mL~(-1)的去甲万古霉素脑脊液模拟样品,按照脑脊液样品处理后进样分析,所得的去甲万古霉素峰面积与内标峰面积的比值(Y)与相应的去甲万古霉素脑脊液模拟样品浓度(X)做线性回归分析,得标准曲线方程,考察线性关系。4回收率:制备低,中,高三个浓度(0.2,2,40μg·mL~(-1))的去甲万古霉素脑脊液模拟样品,处理后进样分析得去甲万古霉素与内标的峰面积,分别与等量去甲万古霉素对照品溶液及等量万古霉素内标溶液直接进样所得峰面积的比值即为去甲万古霉素及内标的绝对回收率;根据标准曲线方程计算去甲万古霉素测得浓度与其理论浓度的比值即为相对回收率。5精密度:制备低,中,高三个浓度的去甲万古霉素脑脊液模拟样品,每个浓度重复5份,在一日内不同时间处理后测定,计算相应浓度的日内精密度;三个不同的工作日内重复上述操作,每日复测标准曲线,依当日标准曲线计算实测浓度,计算相应浓度的日间精密度。6稳定性:分别考察低,中,高三个浓度的去甲万古霉素脑脊液模拟样品:室温放置6,12 h;冻融循环3次;在-40℃低温保存30,240 d及处理后样品在室温放置2,4 h的稳定性。考察低,中,高三个浓度的去甲万古霉素对照品溶液常温放置4,12h;4℃保存2,5d的稳定性。7床样品采集:神经外科术后颅内感染且保留腰大池置管成年患者,静脉给予去甲万古霉素后0h,2h,4h,6h,8h,12h分别留取脑脊液样品2ml;鞘内给予去甲万古霉素10mg后2h,4h,8h,12h,24h分别留取脑脊液标本2ml,临床脑脊液样品离心后取上清溶液于-40℃低温保存备用。8据分析:脑脊液样品处理后,应用hplc法测定,根据当日标准曲线计算去甲万古霉素的浓度,采用spss软件进行统计学分析。结果:1选定色谱条件下,去甲万古霉素和内标万古霉素峰形良好,保留时间分别为5.8min和7.4min。脑脊液中内源性物质对去甲万古霉素测定没有干扰。2标准曲线方程为:y=0.679x+0.021(r2=0.994),线性范围0.1~50μg·ml~(-1)。3收率:低,中,高三种不同浓度去甲万古霉素脑脊液模拟样品的平均绝对回收率分别为(77.54±1.68)%,(79.46±2.05)%和(88.08±5.04)%;相对回收率分别为(96.90±4.84)%,(96.26±5.13)%和(102.36±3.09)%;内标绝对回收率(80.11±4.84)%。4密度:低,中,高三种不同浓度去甲万古霉素模拟样品日内精密度rsd分别为5.00%,5.33%和3.03%日间精密度rsd分别为6.43%,3.86%和8.78%。5稳定性:去甲万古霉素脑脊液模拟样品室温放置6,12h;冻融循环3次;在-40℃低温保存30,240d及处理后样品在室温放置2,4h后性质稳定。去甲万古霉素对照品溶液常温放置4,12h;4℃保存2,5d后性质稳定。6实验期间共收集了19例静脉给予去甲万古霉素患者脑脊液样品,其中6例效果欠佳时同时给予了鞘内注射,静脉给予去甲万古霉素后0,2,4,6,8,12h脑脊液中去甲万古霉素浓度的均值为2.81±1.91,2.28±1.49,1.31±0.81,1.01±0.67,0.72±0.56,0.50±0.47;联合鞘内给药后2,4,8,12,24h脑脊液中去甲万古霉素浓度的均值为150.72±34.29,75.52±13.02,28.81±8.39,17.11±7.46,4.66±1.71。应用去甲万古霉素0.8g,q12h给药方案,脑脊液中药物浓度在静脉滴注结束时高于常见致病菌MIC(P0.05),静脉滴注结束2 h后可以达到常见致病菌MIC(P0.05),但静脉滴注结束4 h后已经低于常见致病菌MIC(P0.01)。联合鞘内注射10mg去甲万古霉素后,谷浓度大于常见致病菌的MIC(P0.05),但仍小于理想谷浓度10μg·mL~(-1)(P0.01),鞘内注射12 h后可以达到10μg·mL~(-1)的理想治疗浓度,推测增加给药频次为每12h一次可以使谷浓度达到理想治疗浓度。结论:本实验所建立HPLC测定脑脊液中去甲万古霉素浓度的方法简便,灵敏度高,准确度高,重现性好,是测定脑脊液中去甲万古霉素的可靠方法。神经外科术后颅内感染的患者,静脉滴注去甲万古霉素后,脑脊液中药物浓度可以达到有效治疗浓度,但维持有效治疗浓度时间短,个体差异大,不能完全保证疗效。鞘内注射联合静脉滴注去甲万古霉素后脑脊液中药物浓度高,能满足治疗要求,是静脉滴注治疗失败时有效的治疗手段。
【关键词】：去甲万古霉素 脑脊液 静脉滴注 鞘内注射 HPLC
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R96
【目录】：

• 摘要4-7
• ABSTRACT7-12
• 英文缩写12-13
• 前言13-15
• 材料与方法15-21
• 结果21-24
• 附图24-33
• 附表33-48
• 讨论48-50
• 结论50-51
• 参考文献51-53
• 综述 利奈唑胺治疗革兰氏阳性菌感染的临床进展53-75
• 参考文献65-75
• 致谢75-76
• 个人简历76

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本文编号：631780