苯甲酸阿格列汀的合成工艺研究及有关物质合成

发布时间：2017-08-08 00:14

  本文关键词：苯甲酸阿格列汀的合成工艺研究及有关物质合成

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【摘要】：苯甲酸阿格列汀是口服有效的特异性二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂,能增强胰高血糖素样肽1的活性和降低2型糖尿病病人的高血糖水平。苯甲酸阿格列汀在临床上单独或与其他抗糖尿病药物合用,用于降低2型糖尿病病人的高血糖水平。该药物具有良好的耐受性,且不良反应发生率较低。目前,国内尚无合法的原料药来源,市场上的苯甲酸阿格列汀片剂均是进口。因此,为了打破国外垄断,对其合成工艺进行研究具有重要的意义。本篇论文在相关文献报道的基础上,筛选出了一条适合工业化生产的合成路线。即以3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料,在碱性条件下与2-溴甲基苄腈发生烷基化反应得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈,再与(R)-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应得到(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈,即阿格列汀游离碱,最后与苯甲酸成盐得到苯甲酸阿格列汀。通过对反应条件的优化,使纯度高于99.5%,总收率达到65%,明显高于文献收率。通过对反应条件的优化,确定了各步反应的最优条件。合成2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈的最佳反应条件为:3-甲基-6-氯尿嘧啶、2-溴甲基苄腈、碳酸氢钠的最佳配比为1:1:1.5,溶剂为N,N-二甲基甲酰胺,温度为80℃,反应时间为3小时。合成阿格列汀游离碱的最佳条件为:2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈、(R)-3-氨基哌啶二盐酸、碳酸氢钠的最佳配比为1:1.2:5,溶剂为90%乙醇水,温度为80℃,反应时间为7小时。合成苯甲酸阿格列汀的最佳条件为:阿格列汀游离碱、苯甲酸的最佳配比为1:1,溶剂为乙醇,回流反应4小时,冷却至室温,搅拌2小时。总反应收率为65%,产品纯度不低于99.5%,单个杂质含量均小于0.1%。该工艺路线操作简便、反应条件温和、收率高,产品纯度高、质量稳定,适合工业化生产。此外,以所采用的合成路线为基础,对12种有关物质进行了来源分析,并针对其中的6种有关物质,自行设计了合成路线,并通过核磁、质谱和红外对实验所得产品进行了结构鉴定,最终成功得到了6种有关物质。
【关键词】：苯甲酸阿格列汀 合成 工艺研究 有关物质 结构鉴定 质量研究
【学位授予单位】：河北科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-10
• 第1章 绪论10-16
• 1.1 综述10-12
• 1.1.1 糖尿病的发展现状10
• 1.1.2 糖尿病药物的种类10-12
• 1.2 本课题的研究意义和内容12-15
• 1.2.1 二肽基肽酶Ⅳ抑制剂苯甲酸阿格列汀简介12-13
• 1.2.2 市场情况13
• 1.2.3 研究意义13-14
• 1.2.4 苯甲酸阿格列汀有关物质简介14-15
• 1.3 项目的研究内容15-16
• 第2章 实验方案的确定16-26
• 2.1 苯甲酸阿格列汀的合成方法综述16-20
• 2.1.1 合成路线一16-17
• 2.1.2 合成路线二17-18
• 2.1.3 合成路线三18-19
• 2.1.4 合成路线四19
• 2.1.5 合成路线五19-20
• 2.2 苯甲酸阿格列汀合成路线的确定20-21
• 2.3 有关物质的溯源分析与合成方法设计21-24
• 2.3.1 RS-D的溯源分析及合成路线设计21
• 2.3.2 RS-E的溯源分析及合成路线设计21-22
• 2.3.3 RS-H的溯源分析及合成路线设计22
• 2.3.4 RS-I的溯源分析及合成路线设计22-23
• 2.3.5 RS-J的溯源分析及合成路线设计23
• 2.3.6 RS-K的合成路线设计23-24
• 2.3.7 RS-L的合成路线设计24
• 2.4 本章小结24-26
• 第3章 实验部分26-50
• 3.1 实验所用的仪器以及药品的规格和来源26-27
• 3.1.1 实验仪器26
• 3.1.2 实验药品的规格及来源26-27
• 3.2 苯甲酸阿格列汀的合成27-30
• 3.2.1 2-(6-氯3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶1基甲基)-苄腈的合成27-28
• 3.2.2 阿格列汀游离碱的合成28-29
• 3.2.3 苯甲酸阿格列汀的合成29-30
• 3.3 苯甲酸阿格列汀的合成条件优化30-37
• 3.3.1 2-(6-氯3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶1基甲基)-苄腈的合成条件优化30-33
• 3.3.2 阿格列汀游离碱的合成条件优化33-36
• 3.3.3 苯甲酸阿格列汀的合成条件优化36-37
• 3.4 苯甲酸阿格列汀的中试放大实验37-38
• 3.4.1 中试所用设备仪器及试剂规格37
• 3.4.2 2-(6-氯3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶1基甲基)-苄腈合成的中试放大37
• 3.4.3 阿格列汀游离碱的中试放大37-38
• 3.4.4 苯甲酸阿格列汀的中试放大38
• 3.4.5 中试放大总结与评价38
• 3.5 苯甲酸阿格列汀及其中间体纯度的测定方法38-40
• 3.5.1 2-(6-氯3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶1基甲基)-苄腈的纯度测定38-39
• 3.5.2 阿格列汀游离碱的纯度测定39
• 3.5.3 苯甲酸阿格列汀的纯度测定39-40
• 3.6 苯甲酸阿格列汀有关物质的合成40-47
• 3.6.1 有关物质RS-D的合成40-41
• 3.6.2 有关物质RS-E的合成41-42
• 3.6.3 有关物质RS-H的合成42-43
• 3.6.4 有关物质RS-I的合成43
• 3.6.5 有关物质RS-J的合成43-44
• 3.6.6 有关物质RS-K的合成44-46
• 3.6.7 有关物质RS-L的合成46-47
• 3.7 本章小结47-50
• 3.7.1 苯甲酸阿格列汀的合成47
• 3.7.2 苯甲酸阿格列汀有关物质的合成47-50
• 结论50-52
• 附录52-74
• 参考文献74-78
• 攻读硕士期间发表的论文78-80
• 致谢80

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