艾迪注射液对顺铂的药代动力学及顺铂所致肝肾毒性的影响研究
发布时间:2017-08-08 00:13
本文关键词:艾迪注射液对顺铂的药代动力学及顺铂所致肝肾毒性的影响研究
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【摘要】:艾迪注射液是由斑蝥、人参、黄芪、刺五加四味药组成,具有清热减毒、消瘀散结的功效,是一味祛邪与扶正兼具的抗肿瘤中药注射液。临床上将其用于恶性肿瘤的治疗时,常与化疗药顺铂联用,可以增强其疗效,减少毒副作用。顺铂是治疗癌症的常用化疗药之一,具有抗癌谱广、疗效确切等特点,为治疗多种实体瘤的一线药物。虽然顺铂对于治疗恶性肿瘤有很好的临床疗效,但因其易造成不良反应如肝肾毒性、骨髓抑制、胃肠道反应等,极大的限制了其临床应用。鉴于此,如何降低和预防由顺铂所致的毒副作用(尤其是肝肾毒性),是保证肿瘤化疗有效进行的必要条件。近年来,中医药在对抗放化疗不良反应的临床应用和实验研究方面均取得了较大的进展。鉴于临床联用艾迪注射液和顺铂的广泛性,本文探讨了艾迪注射液对顺铂所致肝肾毒性的保护作用,以期为临床提供一定的参考。此外,由于顺铂具有较长的半衰期,其血药浓度的变化势必会影响其安全性和有效性。因而,本文对联用艾迪注射液情况下顺铂血药浓度的变化进行了研究,以指导临床合理用药。本文从体内药物代谢和毒理的角度出发,对艾迪注射液对顺铂的药代动力学及顺铂所致肝肾毒性的影响进行了探索研究,主要内容及结果如下:1、本文建立了大鼠血浆中顺铂的HPLC分析方法,各方法学验证结果显示该方法满足生物样品的分析要求,顺铂的日内、日间RSD均小于15%;低、中、高三个浓度的回收率均大于80%;说明该方法可用于顺铂体内药物代谢动力学的研究。2、联合艾迪注射液对顺铂在正常大鼠体内的药代动力学影响研究:健康SD大鼠随机分为顺铂组(尾静脉注射顺铂3 mg/kg)、同时联用组(尾静脉注射顺铂3 mg/kg后,立即腹腔注射艾迪注射液10 ml/kg)、隔30 min联用组(腹腔注射艾迪注射液10 ml/kg,30 min后尾静脉注射顺铂3 mg/kg)。各组分别于给药后不同时间点自眼底静脉取血,采用已建立的HPLC法测定血浆样品中顺铂的浓度,Kinetica 5.1分析软件计算药代动力学参数,并用SPSS 17.0软件比较数据间的差异。各组大鼠药动学参数比较:①与顺铂单独给药组相比,同时联用组顺铂的T1/2明显延长(P0.05),Vd极显著增加(P0.01),Cmax、Tmax、AUC、CL、MRT等均无显著性差异(P0.05);而隔30 min联用组顺铂的T1/2、MRT均明显延长(P0.05),Cmax极显著增加(P0.01),Vd、Tmax、AUC及CL的差异均无统计学意义(P0.05)。②此外相比同时联用组而言,先用艾迪注射液30 min后再用顺铂可极显著增加Cmax和AUC (P0.01),明显降低CL(P0.05),其它药动学参数T1/2、Tmax、Vd、 MRT等均无显著性差异。结果表明,联用艾迪注射液能增加顺铂在体内的吸收速度、增加最大血药浓度,延长顺铂的半衰期,从药代动力学的角度为艾迪注射液增强顺铂疗效提供了一定的实验依据。其中,间隔30 min给药组对顺铂在动物体内的代谢影响较同时联用组大,尤其是在增加血药浓度上,这指示临床在联用艾迪注射液时,间隔必要的给药时间有利于提高顺铂的临床治疗效果。此外,也应注意加强二者联用时对顺铂血药浓度的监测,防止毒副作用的发生。3、艾迪注射液对顺铂所致大鼠肾毒性的保护作用研究:40只雄性SD大鼠随机分为5组,分别为对照组,顺铂组,艾迪低、中、高剂量组(5、10、15 ml/kg)。除对照组外,其他组大鼠均于第3天单次腹腔注射顺铂10mg/kg,艾迪各剂量组分别给予艾迪注射液5、10、15 ml/kg连续7天;对照组和顺铂组给予等体积生理盐水。第8天测定大鼠血清肌酐(SCr)和尿素氮(BUN)含量,检测肾脏组织超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽还原酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)水平,HE染色切片观察肾组织病理变化。与对照组相比,顺铂组大鼠血清Scr、BUN和MDA含量明显上升(P0.01),SOD和GSH-Px含量显著下降(P0.05),病理损伤严重,肾小管上皮细胞凋亡,并出现炎症;艾迪低、中、高剂量组均能改善大鼠肾脏组织形态,艾迪低剂量组大鼠血清SCr、BUN含量显著下降(P0.01),SOD和GSH-Px活性显著升高(P0.05);艾迪中剂量组SOD和GSH-Px活性升高(P0.05);艾迪高剂量组可增强GSH-Px活性(P0.05),对其他指标影响均无统计学意义(P0.05)。结果提示,艾迪低、中剂量组对顺铂所致的大鼠肾毒性均有保护作用,但低剂量比中剂量作用更显著,其作用机制可能与其抗氧化作用有关。4、艾迪注射液对顺铂所致大鼠肝损伤的保护作用研究:40只雄性SD大鼠随机分为5组,分别为对照组,顺铂组,艾迪低、中、高剂量组(5、0、15 ml/kg)。除对照组外,其他组大鼠均于第3天单次腹腔注射顺铂10 mg/kg,艾迪各剂量组分别给予艾迪注射液5、10、15 ml/kg连续7天;对照组和顺铂组给予等体积生理盐水。第8天测定大鼠血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)含量,检测肝脏组织超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽还原酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)水平,HE染色切片观察肝组织病理变化。与对照组相比,顺铂组大鼠血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)的含量极显著升高(P0.01),肝组织匀浆中SOD和GSH-Px活性极显著降低(P0.01),而MDA含量显著增加(P0.05)。肝组织病理学结果表明艾迪注射液能改善顺铂所致大鼠肝脏病理组织学变化。中、高剂量艾迪注射液能显著抑制顺铂引起的大鼠血清ALT、AST水平升高(P0.05),减少MDA的形成(P0.05),增加SOD和GSH-Px活性(P0.05)。结果提示中、高剂量艾迪注射液可拮抗顺铂造成的大鼠肝损伤,但中剂量比高剂量作用更显著,艾迪注射液的抗氧化作用可能是其抗肝损伤的作用机制之一。综上,本文基于临床实际用药问题,探讨了艾迪注射液对顺铂药代动力学和其所致的肝肾毒性的影响,为今后合理联合使用艾迪注射液和顺铂提供一定的参考依据,也为进一步开展联合用药的相互作用研究奠定了基础。
【关键词】:艾迪注射液 肝毒性 联合用药 肾毒性 顺铂 药代动力学
【学位授予单位】:北京中医药大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R96
【目录】:
- 摘要6-9
- Abstract9-13
- 缩略语13-14
- 第一章 文献综述14-38
- 综述一 中西药联用对药动学和药效学影响的研究概况14-20
- 综述二 艾迪注射液及其联合化疗药的临床应用研究进展20-26
- 综述三 中药对顺铂所致肝肾毒性的保护作用研究现状26-30
- 参考文献30-38
- 前言38-40
- 第二章 顺铂的体内分析方法的建立40-50
- 2.1 材料与方法40-42
- 2.1.1 实验动物40
- 2.1.2 仪器40
- 2.1.3 药品与试剂40-41
- 2.1.4 液相色谱条件41
- 2.1.5 血浆样品处理方法41
- 2.1.6 标准溶液配制(对照品溶液、内标液、血浆样品)41-42
- 2.2 方法学验证42-43
- 2.2.1 专属性42
- 2.2.2 残留效应42
- 2.2.3 标准曲线的制备42
- 2.2.4 检测限与定量限42
- 2.2.5 日内、日间精密度42
- 2.2.6 回收率42-43
- 2.2.7 稳定性43
- 2.3 方法学验证结果43-47
- 2.3.1 专属性43-44
- 2.3.2 残留效应44
- 2.3.3 标准曲线的制备44-45
- 2.3.4 检测限及定量限45
- 2.3.5 日内、日间精密度45-46
- 2.3.6 回收率46-47
- 2.3.7 稳定性47
- 2.4 讨论47-50
- 第三章 艾迪注射液对顺铂在大鼠体内药代动力学的影响50-58
- 3.1 材料50
- 3.1.1 实验动物50
- 3.1.2 仪器50
- 3.1.3 药品与试剂50
- 3.2 样品采集与分析方法50-52
- 3.2.1 液相色谱条件50
- 3.2.2 血浆样品处理方法50-51
- 3.2.3 溶液的配制51
- 3.2.4 给药方法及样品采集51
- 3.2.5 样品采集及血浆样品处理51
- 3.2.6 数据处理51-52
- 3.3 药物代谢动力学研究结果52-55
- 3.3.1 各组血浆样品的高效液相色谱图52-53
- 3.3.2 血药浓度-时间曲线53-54
- 3.3.3 各给药组的药代动力学参数54-55
- 3.4 讨论55-58
- 第四章 艾迪注射液对顺铂所致的大鼠急性肾毒性的保护作用研究58-68
- 4.1 材料58-59
- 4.1.1 主要试剂及药品58
- 4.1.2 实验动物58-59
- 4.2 方法59-61
- 4.2.1 顺铂溶液的制备59
- 4.2.2 实验动物分组及给药59
- 4.2.3 样本采集与测定59-60
- 4.2.4 统计学分析60-61
- 4.3 结果61-65
- 4.3.1 一般情况及各组大鼠体重变化61
- 4.3.2 各组大鼠肾脏系数、血清中Scr和BUN含量比较61-62
- 4.3.3 各组大鼠肾脏SOD和GSH-Px活性、MDA活性的比较62-63
- 4.3.4 各组大鼠肾脏组织病理形态学观察结果63-65
- 4.4 讨论65-68
- 第五章 艾迪注射液对顺铂所致的大鼠急性肝损伤的保护作用研究68-78
- 5.1 材料68
- 5.1.1 主要试剂及药品68
- 5.1.2 实验动物68
- 5.2 方法68-70
- 5.2.1 顺铂溶液的制备68
- 5.2.2 实验动物分组及给药68-69
- 5.2.3 样本采集与测定69-70
- 5.2.4 统计学分析70
- 5.3 结果70-75
- 5.3.1 一般情况及各组大鼠体重变化70-71
- 5.3.2 各组大鼠肝脏系数、血清中谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)含量比较71-72
- 5.3.3 各组大鼠肝脏SOD和GSH-Px活性、MDA活性的比较72-73
- 5.3.4 各组大鼠肾脏组织病理形态学观察结果73-75
- 5.4 讨论75-78
- 第六章 全文总结78-82
- 6.1 研究成果78-79
- 6.2 创新性79
- 6.3 研究展望79-82
- 参考文献82-86
- 致谢86-88
- 在学期间主要研究成果88
本文编号:637385
本文链接:https://www.wllwen.com/yixuelunwen/yiyaoxuelunwen/637385.html
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