阿霉素对斑马鱼心脏毒性的评估及机制探索

发布时间：2017-08-11 23:31

  本文关键词：阿霉素对斑马鱼心脏毒性的评估及机制探索

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【摘要】：目的 :通过观测阿霉素致斑马鱼胚胎产生心脏毒性的表型,及联用右丙亚胺保护剂,建立实验室心脏毒性药物评价及研究的模型。方法:选择受精后24 h的AB系野生型斑马鱼胚胎,分别暴露于不同浓度的阿霉素中后,选择心脏毒性表型最明显的阿霉素浓度,将其分别联用或不联用右丙亚胺作用48 h。在斑马鱼胚胎发育至受精后72 h时,在显微镜下观察其心血管系统的形态学改变,记录心率变化,并分别抽提斑马鱼胚胎RNA,检测心脏发育相关基因及氧化、抗氧化相关指标。结果:随着阿霉素浓度的升高,斑马鱼出现了如胚胎发育畸形、心包水肿等改变,且死亡率升高,心脏毒性表型最明显的阿霉素浓度为64.40μmol/L,而联用右丙亚胺(130.47μmol/L、260.93μmol/L)则可有效挽救阿霉素对斑马鱼心脏的毒性作用,并可分别将其胚胎生存率由35%显著提升至90%和88.3%(P0.001)。通过反转录聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)检测斑马鱼心脏发育相关基因NK2转录因子相关基因5、心肌肌球蛋白轻链2、心房肌球蛋白重链、心室肌球蛋白重链,均未发现显著改变。检测氧化抗氧化指标后发现,64.40μmol/L的阿霉素可致斑马鱼胚胎丙二醛含量显著上升(P0.001),超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性则明显下降(P0.001),而右丙亚胺可有效清除丙二醛并恢复SOD活性。结论:成功建立了斑马鱼评价心脏毒药物的模型。阿霉素对斑马鱼胚胎的心脏毒性呈浓度依赖性增加,且与斑马鱼胚胎死亡率亦呈正相关,而右丙亚胺则可有效挽救阿霉素致斑马鱼胚胎的心脏毒性,并降低其死亡率,且此作用与斑马鱼心脏发育相关基因无关,但与氧化及抗氧化通路有明显的相关性。
【作者单位】： 上海交通大学医学院附属仁济医院血液科;
【关键词】： 斑马鱼模型 阿霉素 右丙亚胺 心脏毒性
【基金】：国家自然科学基金面上项目(81470312) 上海市科委重大项目(14411950704)
【分类号】：R965
【正文快照】： 斑马鱼作为一种新型且颇有前景的脊椎动物模型,已被广泛应用于如癌基因[1]、心血管疾病[2]及再生医学[3]等许多领域。因其身体透明,可直接观测活体心血管系统的表型改变,并进行高通量的药物筛选;同时,在基因水平上,其基因组与人类间的保守性高达85%;而在蛋白质水平上,其关键部，

本文编号：658752