介孔二氧化硅负载阿霉素及光热功能纳米钌抗肿瘤活性的研究

发布时间：2017-08-11 23:33

  本文关键词：介孔二氧化硅负载阿霉素及光热功能纳米钌抗肿瘤活性的研究

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【摘要】：传统癌症治疗方法包括化疗、放疗和手术治疗等,其中化疗运用最为广泛。但是,由于化疗药物的副作用和耐药性的产生导致化疗效果不尽理想,并且病人在治疗过程中承受巨大痛苦。主要原因是化疗药物不具有靶向性,在杀死癌细胞的同时也损伤了正常细胞。目前,肿瘤靶向给药已成为肿瘤治疗领域的热门研究方向。除了改进传统治疗方法,新型治疗方法的开发也是提高肿瘤治疗成功率的一条途径。光热治疗(Photothermal therapy,PTT)是近些年来发展的一种新型微创肿瘤治疗技术被认为最有希望取代传统治疗手段的治疗方法之一,引起了广泛的关注。光热治疗过程中,在近红外激光照射下,进入肿瘤组织的光热试剂将吸收的光能转化成热能引起局部高温,灼烧肿瘤组织,达到定点治疗肿瘤的目的。因此光热试剂在治疗中起到了至关重要的作用,目前贵金属纳米材料由于其优异的光学性质引起了研究者的兴趣,研究主要集中于金、银和钯纳米材料,其他贵金属材料光热性质的研究报道较少,这限制了贵金属纳米材料用于光热治疗的多样性发展。基于以上研究背景,本文中前期设计并合成了一系列功能化纳米粒子用于药物载体,目的在于寻找新型载药体系;后期研究了金属钌纳米粒子的光热效应,旨在寻找新型光热试剂。全文共分为四章。第一章为绪论部分,简要介绍了肿瘤治疗中的问题以及靶向给药的优势,同时重点介绍了介孔二氧化硅在载药体系中的运用。随后介绍了光热治疗的原理和现状,就贵金属纳米材料作为光热试剂进行了分类简介。最后阐述了本课题的选题目的和意义。第二章,以介孔二氧化硅为核心合成了一种双载化疗药物阿霉素(Dox)和siRNA的氧化还原响应型药物递送系统(MSNs-SS-siRNA@Dox)。Dox封装在介孔中,siRNA通过二硫键连接在介孔二氧化硅表面起到封堵介孔的作用。载药体系在模拟实验和细胞内药物释放结果表明,在谷胱甘肽的作用下递送系统药物控制释放的效率显著提高,并能提高药物在细胞内的含量。基因沉默效率结果显示,MSNs-SS-siRNA@Dox显著下调了Bcl-2基因的表达。活体成像技术研究了MSNs-SS-siRNA@Dox在荷瘤小鼠体内靶向肿瘤组织的作用,Dox通过载药体系可以更倾向于富集在肿瘤区域,体现了明显的靶向作用。体内抗肿瘤效果实验证明MSNs-SS-siRNA@Dox系统在降低Dox的系统毒性的同时显著提高了抗癌效果。第三章,研究了钌纳米粒子(RuNPs)的光热作用。结果表明RuNPs在近红外区域有显著而宽泛的吸收,其光热转化效率也达到了53.2%。在808 nm激光照射下,浓度为10μg ml-1的RuNPs水分散剂可以在10 min内温度升高31.3℃,表明RuNPs具有较好的光热效果。为了提高细胞对RuNPs的吸收,我们在纳米粒子表面修饰上了转铁蛋白(Tf-RuNPs),结果显示Tf修饰显著提高了A549细胞对纳米粒子的吸收能力,同时并没有影响RuNPs的光热性质。最后通过体外细胞实验和体内抗肿瘤实验证明Tf-RuNPs和RuNPs在均具有良好的生物相容性的同时在激光照射下可以有效杀死细胞,尤其是Tf-RuNPs在12天时将肿瘤细胞完全清除。借助RuNPs良好的光热性质和生物相容性,Tf-RuNPs可以作为一种光热试剂用于肿瘤光热治疗中。第四章,我们首次合成了花状钌纳米粒子(FRu),发现其具有优良的光热性质。与普通钌纳米粒子(SRu)相比,FRu由于在近红外区域吸收更高进而具有更好的光热效果。另外我们检测了两种钌纳米粒子产生活性氧(ROS)能力,结果显示SRu和FRu在近红外激光照射下均具有产生ROS的能力,细胞实验也得到了相似的结果,这可以有益于抗肿瘤作用。虽然在细胞吸收上两种钌纳米粒子并没有显著差异,但激光照射下FRu杀死细胞的能力显著强于SRu。最后通过荷瘤小鼠体内实验表明FRu处理组在间隔激光照射下14天内完全清除了肿瘤组织,表现了良好的体内抗肿瘤光热治疗效果。
【关键词】：肿瘤治疗 靶向给药 介孔二氧化硅 钌纳米材料 光热治疗
【学位授予单位】：暨南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R96
【目录】：

• 摘要3-5
• Abstract5-10
• 第一章 绪论10-31
• 1.1 引言10
• 1.2 靶向给药的概念10-12
• 1.3 基于介孔二氧化硅载药系统的研究进展12-13
• 1.4 RNA干扰技术13-16
• 1.4.1 RNA干扰技术原理和现状13-15
• 1.4.2 RNA干扰技术应用中存在的阻碍15
• 1.4.3 siRNA的纳米传递系统15-16
• 1.5 新型肿瘤治疗法——光热疗法16-21
• 1.5.1 光热治疗的原理16-18
• 1.5.2 光热试剂简介18-21
• 1.5.3 光热治疗的问题和前景展望21
• 1.6 本课题的选题意义和研究目的21-23
• 1.6.1 功能化介孔二氧化硅作为Dox/siRNA载体研究21-22
• 1.6.2 钌纳米材料用于肿瘤光热治疗的研究22-23
• 参考文献23-31
• 第二章 基于介孔二氧化硅构建双载阿霉素和siRNA氧化应答型控制释放纳米药物系统的研究31-57
• 2.1 摘要31
• 2.2 引言31-32
• 2.3 实验部分32-39
• 2.3.1 实验仪器与试剂32-34
• 2.3.2 细胞株34
• 2.3.3 实验方法34-39
• 2.4 结果与讨论39-52
• 2.4.1 合成和表征39-42
• 2.4.2 阿霉素和siRNA释放实验42-43
• 2.4.3 阿霉素在细胞内释放实验43-45
• 2.4.4 siRNA从内涵体逃逸45
• 2.4.5 基因沉默效率45-46
• 2.4.6 细胞毒性评价46-47
• 2.4.7 载药体系体内靶向作用47-49
• 2.4.8 体内抗癌效果研究实验49-52
• 2.5 小结52-53
• 参考文献53-57
• 第三章 转铁蛋白修饰的钌纳米粒子用于癌症的光热治疗57-75
• 3.1 摘要57
• 3.2 引言57-58
• 3.3 实验部分58-60
• 3.3.1 实验试剂58
• 3.3.2 实验仪器58-59
• 3.3.3 细胞株59
• 3.3.4 实验方法59-60
• 3.4 结果与讨论60-70
• 3.4.1 Ru NPs的制备,表征和光热效果研究60-63
• 3.4.2 Tf-Ru NPs的制备、表征和光热效应研究63-64
• 3.4.3 细胞摄取64-66
• 3.4.4 Tf-Ru NPs光热效应66-68
• 3.4.5 体内的光热效果68-70
• 3.5 本章小结70-71
• 参考文献71-75
• 第四章 花状钌纳米粒子光毒性用于光热癌症的治疗75-93
• 4.1 摘要75
• 4.2 引言75-76
• 4.3 实验部分76-78
• 4.3.1 实验仪器76
• 4.3.2 实验试剂76-77
• 4.3.3 实验方法77-78
• 4.4 结果与讨论78-88
• 4.4.1 制备和表征78-79
• 4.4.2 Ru纳米材料光热效应79-80
• 4.4.3 Ru纳米材料产生 ROS 能力80-81
• 4.4.4 FRu和SRu产生细胞内 ROS81-83
• 4.4.5 FRu和SRu杀死肿瘤细胞效率83-84
• 4.4.6 FRu介导的PTT/PDT协同作用84-85
• 4.4.7 体内抗肿瘤作用85-88
• 4.5 本章小结88-89
• 参考文献89-93
• 硕士期间论文发表93-94
• 致谢94

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本文编号：658764