琥珀酸美托洛尔微丸缓释胶囊的研制

发布时间：2017-08-19 05:07

  本文关键词：琥珀酸美托洛尔微丸缓释胶囊的研制

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【摘要】：目的:高血压是心血管疾病中使老年人致死致残的头号杀手,世界卫生组织指出,预计到2020年,因以高血压为首的心血管疾病而导致死亡的人数占全国总死亡人数的79%,高血压及其诱发症严重的威胁了人类的生命健康。琥珀酸美托洛尔为剂量依赖型的β1受体阻滞剂,缓释制剂血药浓度峰值低于同剂量的普通制剂较多,每天口服一次即可获得24小时内持续的β1受体阻滞作用,使该剂型的β1受体选择性明显提高。目前市售的缓释片剂为瑞典阿斯利康公司的倍他乐克。本研究的目的是研制琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊,由于省去了压片的繁琐过程,与缓释片相比具有更简单的制备工艺,又防止了压片过程中对缓释微丸造成的破坏。增加了药物的生物利用度,降低了不良反应发生率,提高了患者的顺应性。方法:1琥珀酸美托洛尔缓释胶囊的制备:以上药率为指标,对粘合剂的种类进行单因素考察,确定上药层包衣液的最佳处方。以上药率为指标并通过观察微丸的流化状态,经过反复的预实验,以进风量,喷雾压力,物料温度和喷液速度为考察因素,筛选最佳设备参数。以释放度为考察指标,分别对缓释包衣材料,致孔剂,增塑剂的种类进行单因素考察。采用三因素三水平的正交试验,以释放度为考察指标,确定增塑剂的用量,致孔剂的用量和缓释包衣增重,筛选出缓释层包衣液的最佳处方和缓释包衣增重。以释放度为考察指标,对空白丸芯的种类进行单因素考察,选择最佳空白丸芯。2对自制的琥珀酸美托洛尔缓释胶囊进行质量控制研究:建立紫外分光光度法来测定琥珀酸美托洛尔微丸缓释胶囊的体外释放度,进行方法学考察。建立高效液相色谱法测定其含量及含量均匀度,进行方法学考察。以最佳处方和最佳工艺制备琥珀酸美托洛尔缓释胶囊,以外观,释放度和含量为评价指标,对制剂进行影响因素试验及加速试验,考察制剂稳定性。3生物利用度研究:本试验以Beagle犬为受试动物,市售的琥珀酸美托洛尔缓释片(倍他乐克)为参比制剂,采用双制剂两周期交叉实验设计,建立高效液相色谱法测定血药浓度,研究其药物动力学,相对生物利用度,生物等效性和体内外相关性。结果:1通过单因素考察确定了上药层包衣液的最佳处方:上药层包衣液的处方:空白MCC微丸300g琥珀酸美托洛尔(MS)300gHPMC E10 24g水 1200g工艺:取处方量的HPMC E10,用处方量的水溶解,过100目筛,加入处方量的MS,搅拌使溶解。通过正交实验确定了缓释层包衣液的最佳处方:含药微丸150g乙基纤维素45g柠檬酸三乙酯9gHPMCE5 9g95%乙醇1350g水 270g工艺:取处方量的乙基纤维素与柠檬酸三乙酯用750ml 95%乙醇溶解,HPMCE5用375ml 95%乙醇溶解,将两种溶液充分混合后加入剩余的95%乙醇,用磁力搅拌器充分混合。通过对缓释微丸释放度的考察结果分析,选择MCC微丸作为空白丸芯。通过多次预实验确定了流化床参数:进风量85m3.h-1喷雾压力1.4Kg/cm2物料温度35℃-36℃喷液速度0.75ml/min2建立了紫外分光光度法测定琥珀酸美托洛尔缓释胶囊的释放度。以p H6.8的磷酸盐缓冲液为释放介质,检测波长为274nm,辅料无影响。浓度在12.5μg.ml-1-200μg.ml-1之间,MS的吸光度A与浓度C之间有良好的线性关系,回收率,精密度均符合要求,此方法可用于琥珀酸美托洛尔微丸缓释胶囊的释放度测定。3建立了HPLC法测定琥珀酸美托洛尔缓释胶囊的含量,含量均匀度。检测波长为274nm,辅料无影响,浓度在12.5μg.ml-1-200μg.ml-1范围内,琥珀酸美托洛尔溶液的浓度和峰面积有良好的线性关系,回收率,精密度均符合要求,此方法可用于琥珀酸美托洛尔微丸缓释胶囊的含量测定。4对自制胶囊剂的稳定性进行考察。自制缓释胶囊在40℃,照度为4500±500Ls以及加速条件下外观,含量,释放度均无明显变化,60℃条件下外观含量无明显变化,但第10天的最终释药量略减约为85%,在相对湿度75%及92.5%条件下放置5天和10天之后,胶囊表面稍显湿软,但吸湿度均小于1%,释放速率均加快,4h和8h累积释放量超限,但含量均符合要求,本制剂要避免高温,防潮储存。5建立了HPLC法测定血浆中琥珀酸美托洛尔的浓度,检测波长为274nm,血浆不影响主药测定,在浓度5 ng·m L-1~160 ng·m L-1范围内,线性关系良好,回收率,精密度均符合要求,自制制剂的相对生物利用度为90.04%,体内外相关性良好(γ=0.9678)。结论:琥珀酸美托洛尔缓释胶囊与缓释片相比具有更简单的制备工艺,防止了压片过程中对缓释微丸造成的破坏。药物在体内以多单元释放,与胃肠道的接触更广泛,防止局部药物浓度过高对胃肠道产生的强烈刺激,可达缓释效果。建立了含量测定及释放度测定方法。稳定性试验表明琥珀酸美托洛尔缓释胶囊的保存应避免高温注意防潮。体内药动学数据显示自制制剂与参比制剂相比,Tmax和AUC0-∞有所降低,Cmax有所增加,相对生物利用度较高(90.04%),体内外相关性良好(γ=0.9678)。
【关键词】：缓释胶囊 琥珀酸美托洛尔 微丸 稳定性 药物动力学 生物利用度
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943
【目录】：

• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-13
• 英文缩写13-14
• 引言14-15
• 第一部分 琥珀酸美托洛尔微丸缓释胶囊的制备及处方工艺考察15-42
• 前言15
• 材料与方法15-23
• 结果23-28
• 附图28-33
• 附表33-39
• 讨论39
• 小结39-40
• 参考文献40-42
• 第二部分 琥珀酸美托洛尔微丸缓释胶囊的质量研究42-57
• 前言42
• 材料与方法42-46
• 结果46-49
• 附图49-52
• 附表52-56
• 讨论56
• 小结56-57
• 第三部分 琥珀酸美托洛尔微丸缓释胶囊体内药物动力学研究57-75
• 前言57
• 材料与方法57-62
• 结果62-65
• 附图65-67
• 附表67-73
• 讨论73
• 小结73-74
• 参考文献74-75
• 结论75-76
• 综述 高血压治疗药物的研究进展76-84
• 参考文献82-84
• 致谢84-85
• 个人简历85

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