双修饰眼镜蛇神经毒素脂质体的制备及其经鼻黏膜给药后在大鼠脑内药动学研究

发布时间：2017-08-21 07:25

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【摘要】：目的研究双修饰眼镜蛇神经毒素脂质体[(Pep2(Pep1)-αCT-LP)]鼻黏膜给药后药物在大鼠脑中的药动学行为。方法通过Michael加成反应合成二硬脂酰甘油磷脂乙醇胺-聚乙二醇-Pep1及二硬脂酰甘油磷脂乙醇胺-聚乙二醇-Pep2,通过核磁共振氢谱(~1H-NMR)和红外光谱(FTIR)验证产物结构。采用薄膜分散-后插入法制备双修饰眼镜蛇神经毒素脂质体,制得的脂质体考察形态、粒径、Zeta电位;采用超滤离心法测定脂质体包封率。应用大鼠脑微透析技术测定鼻黏膜给药后大鼠脑中枢中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray,PAG)部位未修饰、单修饰以及双修饰眼睛蛇神经毒素脂质体药物浓度经时变化,用PKSolver软件处理药动学参数。结果核磁共振氢谱和红外光谱证实二硬脂酰甘油磷脂乙醇胺-聚乙二醇-Pep1及二硬脂酰甘油磷脂乙醇胺-聚乙二醇-Pep2结构。制备的双修饰眼镜蛇神经毒素脂质体为球形或近球形,大小均一,粒径较小(115.8±1.86)nm,Zeta电位为(-13.77±0.75)m V,包封率为(32.75±1.12)%。在中脑导水管周围灰质部位,双修饰眼镜蛇神经毒素脂质体最大药物浓度(ρ_(max))显著高于其他各组脂质体(P0.05),ρ_(max)、t_(max)、AUC_(0→∞)分别为(244.72±3.15)ng·mL~(-1)、(88.01±4.19)min、(89 199.02±1 922.99)ng·min·mL~(-1)。结论双修饰眼镜蛇神经毒素脂质体可以显著提高药物在中脑导水管周围灰质部位浓度,该结果为研究蛋白多肽类药物经鼻黏膜给药的脑靶向制剂的开发提供了参考。
【作者单位】： 浙江中医药大学药学院;浙江大学医学院附属第一医院药剂科;
【关键词】： 眼镜蛇神经毒素 双修饰脂质体 微透析 鼻黏膜给药
【基金】：国家自然科学基金资助项目(81503256/H2806) 浙江省中医药科学研究基金资助项目(2015ZA046)
【分类号】：R943;R965
【正文快照】： 神经毒素(α-cobrotoxin,αCT)是中华眼镜蛇蛇毒蛋白的重要组分,是由62个氨基酸残基和维持活性所必需的四个二硫键组成的大分子多肽。现代药理学研究表明,αCT主要作用于中枢中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray,PAG)发挥强大的镇痛作用[1-2]。目前开发的αCT制剂如科博肽

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1 翟宁;聚乙二醇修饰眼镜蛇神经毒素的研究[D];上海医药工业研究院;2006年

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本文编号：711585