理论研究二甲基黄嘌呤生物碱和氯丙嗪的代谢机理

发布时间：2017-08-26 07:38

  本文关键词：理论研究二甲基黄嘌呤生物碱和氯丙嗪的代谢机理

  更多相关文章： 可可碱 氯丙嗪 茶碱 细胞色素P450 黄嘌呤甲基转移酶

【摘要】：可可碱和茶碱为二甲基黄嘌呤类生物碱,它们是一类重要的精神药物,可以引起神经中枢系统的兴奋。可可碱还具有扩张冠状动脉和兴奋心肌的作用,可用作利尿剂和气管平滑肌松弛剂;茶碱有松弛支气管的肌肉及扩张周围血管的作用,在医学上用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病。氯丙嗪属于脂肪族吩噻嗪类,是一种重要的抗精神病药。然而,大量和长期服用这些药物之后往往会出现一些严重的副作用,有些甚至是不可逆转的。至今,这几类药物的代谢过程仍不完全清楚,导致对代谢产物与副作用的研究停滞不前。因此,本论文运用量子化学的方法对可可碱、氯丙嗪和茶碱的代谢机理进行了研究,为医学上研究这些药物的药理作用和副作用奠定了理论基础。首先,采用密度泛函理论(DFT)对细胞色素P450同工酶1A2(CYP1A2)催化可可碱的N-去甲基化反应机理进行了理论研究。可可碱的N-去甲基化可以分为N3-和N7-去甲基化。CYP1A2作用下可可碱的N-去甲基化反应包括两个步骤:首先是N-甲基羟基化形成甲醇胺-铁血红素复合物,随后甲醇胺物质分解得到单甲基黄嘌呤和甲醛。结果表明,遵循氢原子转移(HAT)机理的N-甲基羟基化过程为整个反应过程的决速步骤,反应中呈现出明显的自旋选择性,即符合自旋选择性反应(SSM)机理。从热力学和动力学角度来说,N3-甲基羟基化比N7-甲基羟基化所需的活化能更低,N3-去甲基反应更容易进行。因而,7-甲基黄嘌呤为CYP1A2催化下可可碱的主要代谢产物,该结论与相关实验结果一致。在甲醇胺分解过程中,主要依靠邻近杂原子协助其质子转移。在此基础上,进一步探究了CYP1A2催化氯丙嗪的代谢机理。本文共考察了三种代谢机理,包括S5-氧化、芳环羟基化和N-去甲基化机理。研究结果表明,N14-去甲基反应所需活化能最低,它是氯丙嗪最有利的代谢路径,其次是S5-氧化。因此,N-单去甲基氯丙嗪是氯丙嗪体内代谢的主要产物,它可能会进一步去甲基,形成N-双去甲基氯丙嗪。此外,氯丙嗪亚砜和7-羟基氯丙嗪也是氯丙嗪的代谢产物。氯丙嗪的N-甲基羟基化依然是N-去甲基反应中的决速步骤,该过程遵循一个单电子转移(SET)机理。在氯丙嗪的芳环羟基化和N-去甲基化反应中,涉及的所有质子转移过程都倾向于在有酶环境下通过一个水分子协助完成。氯丙嗪所有的代谢路径中均表现出明显的自旋选择性,即符合自旋选择性反应(SSM)机理,反应以Cpd I的低自旋(LS)态更有利。最后,运用密度泛函理论探讨了黄嘌呤甲基转移酶(XMT)作用下茶碱的甲基化代谢机理。本文考察了茶碱的酮式反应机理和O6-烯醇式反应机理。为了确定活性中心周围重要残基(Gln161、Asn25、Tyr321、Trp162和Tyr356)对茶碱甲基化反应的影响,每种机理各构建了9种反应模型,它们分别包含不同种类和数目的残基。研究结果表明,茶碱的O6-烯醇式反应机理所需的活化能更低,因此在热力学和动力学上比酮式反应机理更有利。残基Gln161具有重要的催化作用,它的酰胺氧可以捕获茶碱甲基化过程中丢掉的质子。周围其他四个残基都具有稳定和定向作用。与残基Tyr321、Trp162和Tyr356相比,Asn25的稳定作用最强。Asn25的酰胺氧和酰胺氢分别与茶碱C8位的氢原子和N9原子形成氢键,该氢键作用使底物中氮原子的负电性增加,因此带正电的甲基更容易转移。Asn25残基的存在,能明显降低反应的活化能垒。本文的研究结果揭示了XMT催化茶碱甲基化的机理细节,阐述了残基Gln161、Asn25、Tyr321、Trp162和Tyr356在催化过程中的重要作用。
【关键词】：可可碱 氯丙嗪 茶碱 细胞色素P450 黄嘌呤甲基转移酶
【学位授予单位】：西华师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R96
【目录】：

• 摘要6-8
• Abstract8-10
• 第1章 绪论10-27
• 1.1 二甲基黄嘌呤生物碱10-14
• 1.1.1 可可碱11-13
• 1.1.2 茶碱13-14
• 1.2 氯丙嗪14-17
• 1.3 细胞色素P450蛋白酶17-23
• 1.3.1 反弹机理与双氧化剂机理19-20
• 1.3.2 双态反应机理与自旋选择性反应机理20-22
• 1.3.3 单电子转移机理与氢原子转移机理22-23
• 1.4 黄嘌呤甲基转移酶23-25
• 1.5 本文的研究工作25-27
• 第2章 计算化学理论方法27-33
• 2.1 密度泛函理论（DFT）27-30
• 2.1.1 Thomas-Fermic理论27-28
• 2.1.2 Hohenberg-Kohn定理28
• 2.1.3 Kohn-Sham方法28-29
• 2.1.4 交换-相关泛函的近似处理29-30
• 2.2 过渡态理论30-31
• 2.3 溶剂效应的理论计算31
• 2.4 色散校正计算31-33
• 第3章 P450催化可可碱代谢机理的理论研究33-46
• 3.1 前言33
• 3.2 计算模型与方法33-34
• 3.3 结果与讨论34-45
• 3.3.1 可可碱的N-甲基羟基化35-39
• 3.3.1.1 几何构型特征35-37
• 3.3.1.2 能量37-38
• 3.3.1.3 电子结构特征38-39
• 3.3.2 C-N键断裂39-45
• 3.3.2.1 3-甲醇7甲基黄嘌呤的C-N键断裂40-43
• 3.3.2.2 7-甲醇3甲基黄嘌呤的C-N键断裂43-45
• 3.4 本章小结45-46
• 第4章 P450催化氯丙嗪代谢机理的理论研究46-64
• 4.1 前言46
• 4.2 计算模型与方法46-48
• 4.3 结果与讨论48-63
• 4.3.1 S5-氧化反应48-50
• 4.3.2 芳环羟基化反应50-55
• 4.3.2.1 亲核加成反应50-53
• 4.3.2.2 分子内质子转移53-55
• 4.3.3 N-去甲基反应55-63
• 4.3.3.1 N-甲基羟基化55-59
• 4.3.3.2 C-N键断裂59-63
• 4.4 本章小结63-64
• 第5章 XMT催化茶碱甲基化机理的理论研究64-79
• 5.1 前言64
• 5.2 计算模型与方法64-66
• 5.3 结果与讨论66-78
• 5.3.1 酮式反应机理66-71
• 5.3.1.1 模型A1、B1和C166-69
• 5.3.1.2 模型D1、E1、F1和G169-70
• 5.3.1.3 模型H1和I170-71
• 5.3.2 O6-烯醇式反应机理71-78
• 5.3.2.1 茶碱的互变异构化72-73
• 5.3.2.2 模型A2、B2和C273-75
• 5.3.2.3 模型D2、E2、F2和G275-77
• 5.3.2.4 模型H2和I277-78
• 5.4 本章小结78-79
• 参考文献79-88
• 致谢88-91
• 在学期间的科研情况91

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 李波平;花锦;李涵;陈谷峰;刘能盛;肖前;李丹;赵泉;单利君;;UPLC-MS/MS法测定3种兽药制剂中违禁药物氯丙嗪[J];中国兽药杂志;2015年05期

2 沈凤祥;;氯丙嗪异丙嗪联合应用于感染性疾病对顽固性发热的作用分析[J];中国实用医药;2014年32期

3 张雪昀;申扬帆;;有机药物的自动氧化及其防治方法综述[J];首都医药;2013年14期

4 李媛;林青;;茶碱类药物的研究进展及应用[J];中国医药指南;2013年04期

5 叶伶;金美玲;;茶碱类药物的研究进展及其临床应用[J];世界临床药物;2009年01期

6 黄伟侨;陈清霞;杨威;刘伟忠;;高效液相色谱法测定人血浆中氯丙嗪的浓度[J];海峡药学;2008年05期

7 张词侠;张桂林;李志勇;吴纪饶;;己酮可可碱的药理特性和治疗用途的研究进展[J];中国临床药理学杂志;2008年01期

8 林金杏;阎萍;;甲基黄嘌呤类生物碱在精子体外处理中的应用[J];黑龙江动物繁殖;2006年04期

9 郝嘉,郭红,肖颖彬;己酮可可碱的药理特性和临床新用途[J];中国新药与临床杂志;2002年03期

10 吴健敏;茶碱类药物临床应用的研究进展[J];天津药学;2001年01期

，

本文编号：740511