抗Ⅱ型糖尿病药物达格列净的合成工艺研究

发布时间：2017-08-26 16:04

  本文关键词：抗Ⅱ型糖尿病药物达格列净的合成工艺研究

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【摘要】：达格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂,临床上用于治疗Ⅱ型糖尿病,可选择性抑制SGLT2,增加尿糖排泄,控制葡萄糖水平且不会引起低血糖及体重增加,从而延缓糖尿病综合症的发展。本文简述了糖尿病的发病机制、临床上常用的抗Ⅱ型糖尿病药物及其作用机制以及SGLT2抑制剂的研究进展。本文通过对达格列净的合成路线进行评述,确定了一条合成路线并对其进行了相关优化。本工艺路线通过葡萄糖酸内酯衍生物与二苯甲烷衍生物缩合来制备达格列净。而葡萄糖酸内酯衍生物通过三甲基氯硅烷保护1,5-葡萄糖酸内酯羟基得到。二苯甲烷衍生物的制备是以邻氯苯甲酸为原料,经溴代得到5-溴-2-氯苯甲酸,再经氯化亚砜氯代,与苯乙醚发生傅克酰化反应,经聚甲基氢硅氧烷(PMHS)还原得到。二苯甲烷衍生物与葡萄糖酸内酯衍生物缩合、甲醚化、再经还原脱除甲氧基得达格列净粗品,经酯化、重结晶去除端基碳差向异构体,最后酯基水解,得目标化合物达格列净。该路线总收率为44%,产物纯度达99.093%,所得终产物经质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱确证。改进后的合成路线操作简单,反应条件温和安全,总收率较高,为工业化生产提供一定的参考价值。
【关键词】：达格列净 Ⅱ型糖尿病 合成 工艺优化
【学位授予单位】：四川抗菌素工业研究所
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914
【目录】：

• 摘要6-7
• ABSTRACT7-9
• 第一章 前言9-24
• 1.1 糖尿病9-13
• 1.1.1 糖尿病的发病机制9-10
• 1.1.2 抗Ⅱ型糖尿病类药物及其作用机制10-13
• 1.2 SGLT2抑制剂的研究进展13-17
• 1.2.1 SGLT2抑制剂的研发现状13-14
• 1.2.2 β-C-芳基抑制剂的制备方法14-17
• 1.3 达格列净17-18
• 1.3.1 概况17
• 1.3.2 SGLT2抑制剂类药物相比于其他抗糖尿病药物的优势17-18
• 1.4 研究意义18
• 1.5 达格列净的合成路线评述18-23
• 1.5.1 合成路线一18-20
• 1.5.2 合成路线二20-21
• 1.5.3 合成路线三21
• 1.5.4 合成路线四21-23
• 1.6 论文的创新之处23-24
• 第二章 合成工艺研究24-48
• 2.1 合成工艺的选择24-25
• 2.2 2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯（2）的合成25-27
• 2.2.1 实验试剂与仪器25-26
• 2.2.2 反应原理26
• 2.2.3 实验操作26
• 2.2.4 质谱和氢谱确证26
• 2.2.5 结果与讨论26-27
• 2.3 5-溴2氯苯甲酸（3）的合成27-29
• 2.3.1 实验试剂与仪器27-28
• 2.3.2 反应原理28
• 2.3.3 实验操作28-29
• 2.3.4 氢谱确证29
• 2.4 5-溴2氯-4'-乙氧基二苯甲烷（5）的合成29-35
• 2.4.1 实验试剂与仪器29-30
• 2.4.2 反应原理30-31
• 2.4.3 实验操作31-32
• 2.4.4 质谱和核磁共振氢谱确证32
• 2.4.5 结果与讨论32-35
• 2.5 2-氯5( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖1基) -4'-乙氧基二苯甲烷(6) 的合成35-40
• 2.5.1 实验试剂与仪器35
• 2.5.2 反应原理35-36
• 2.5.3 实验操作36-37
• 2.5.4 质谱和核磁共振氢谱确证37
• 2.5.5 结果与讨论37-40
• 2.6 2-氯5(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖1基)-4'-乙氧基二苯甲烷(7)的合成40-43
• 2.6.1 实验试剂与仪器41
• 2.6.2 反应原理41-42
• 2.6.3 实验操作42
• 2.6.4 质谱和核磁共振谱确证42-43
• 2.6.5 结果与讨论43
• 2.7 达格列净（1）的合成43-48
• 2.7.1 实验试剂与仪器43-44
• 2.7.2 反应原理44
• 2.7.3 实验操作44
• 2.7.4 质谱和核磁共振谱确证44-46
• 2.7.5 结果与讨论46-47
• 2.7.6 液相色谱分析47-48
• 第三章 结论与展望48-51
• 3.1 结论48-49
• 3.1.1 化合物3的制备48
• 3.1.2 化合物5的制备48-49
• 3.1.3 化合物6的制备49
• 3.1.4 化合物1的制备49
• 3.2 展望49-51
• 参考文献51-53
• 附 化合物图谱53-65
• 附录一 缩略词65-66
• 附录二 综述66-81
• 参考文献77-81
• 作者在读期间科研成果简介81-82
• 致谢82

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