盐酸达泊西汀的合成工艺及质量标准研究

发布时间：2017-08-30 21:15

  本文关键词：盐酸达泊西汀的合成工艺及质量标准研究

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【摘要】：盐酸达泊西汀是一种新型的5-羟色胺再摄取抑制剂,最初用于治疗情感障碍,但在早泄治疗方面得到广泛认可。临床数据显示其治疗男性早泄药效显著,耐受性好,安全,副作用少,具有广阔的市场前景。本文研究了目前报道的达泊西汀合成路线,针对现有合成路线的缺点,设计了一条新的适合工业化生产的合成工艺。该路线以苯甲醛、丙二酸、乙酸铵为起始原料,通过Knoevenagel反应、NaBH4-I2还原反应、Eschweiler-Clarke反应、Williamson成醚反应得外消旋达泊西汀,利用D-(-)-酒石酸拆分得S-达泊西汀。本路线总产率14.8%(以苯甲醛计)。中间体结构经NMR进行表征,达泊西汀结构经NMR、MS进行表征。合成过程中探索了加料比例、反应时间、溶剂等对反应收率的影响。本文同时对盐酸达泊西汀进行了质量标准研究。对有关物质及含量测定进行了重点研究,建立了有关物质及含量的检测方法。考察了盐酸达泊西汀原料药的外观、溶解度、熔点、酸度等。盐酸达泊西汀原料药的含量大于99.0%,各有关物质含量均小于0.1%,总杂质小于0.5%,且S-盐酸达泊西汀的光学纯度e.e%大于99.9%。该合成路线原料廉价易得,各步反应操作简便易行,对原料药进行了初步质量研究,有利于实现产业化。
【关键词】：盐酸达泊西汀 合成 异构体含量 质量标准
【学位授予单位】：湖南中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 本文所用缩写中英文对照4-8
• 摘要8-9
• Abstract9-10
• 第一章 前言10-29
• 1.1 引言10-13
• 1.2 达泊西汀简介13-15
• 1.2.1 达泊西汀上市情况13-14
• 1.2.2 达泊西汀化学性质14
• 1.2.3 药效学研究14
• 1.2.4 药动学研究14-15
• 1.3 达泊西汀合成路线15-26
• 1.3.1 外消旋体合成拆分法16-19
• 1.3.2 不对称合成法19-26
• 1.4 课题合成路线的确定26-28
• 1.5 课题创新点28-29
• 第二章 达泊西汀的合成29-35
• 2.1 实验试剂29-30
• 2.2 主要仪器和设备30
• 2.3 合成步骤30-35
• 2.3.1 3-氨基3苯基丙酸的合成30-31
• 2.3.2 3-氨基3苯基丙醇的合成31
• 2.3.3 3-二甲胺基3苯基丙醇的合成31-32
• 2.3.4 达泊西汀的合成32
• 2.3.5 S-达泊西汀的制备32-33
• 2.3.6 R-达泊西汀的制备33-34
• 2.3.7 盐酸达泊西汀的制备34-35
• 第三章 达泊西汀的质量标准研究35-48
• 3.1 性状35-37
• 3.1.1 外观35
• 3.1.2 溶解度35-36
• 3.1.3 熔点36
• 3.1.4 引湿性36-37
• 3.1.5 比旋度37
• 3.2 鉴别37-38
• 3.2.1 化学反应法鉴别37
• 3.2.2 高效液相色谱法鉴别37
• 3.2.3 紫外光谱法37-38
• 3.3 检查38-39
• 3.3.1 酸度38
• 3.3.2 干燥失重38
• 3.3.3 炽灼残渣38
• 3.3.4 重金属38-39
• 3.4 有关物质及盐酸达泊西汀含量测定39-45
• 3.4.1 仪器与试药40
• 3.4.2 方法与结果40-45
• 3.5 R构型异构体含量测定45-48
• 第四章 结果与讨论48-58
• 4.1 3-氨基3苯基丙酸的合成48-50
• 4.1.1 溶剂和温度对反应的影响49
• 4.1.2 乙酸铵用量对反应的影响49-50
• 4.2 3-氨基3苯基丙醇的合成50-52
• 4.2.1 NaBH_4用量对反应的影响50-51
• 4.2.2 碘的滴加速度对反应的影响51-52
• 4.3 3-二甲胺基3苯基丙醇的合成52-53
• 4.3.1 甲醛用量对反应的影响52-53
• 4.3.2 反应时间对反应的影响53
• 4.4 达泊西汀的合成53-55
• 4.4.1 反应时间对反应的影响54
• 4.4.2 氢化钠对反应的影响54-55
• 4.5 外消旋达泊西汀的拆分55-58
• 4.5.1 拆分溶剂的选择55-56
• 4.5.2 多次重结晶对e.e%影响56
• 4.5.3 多次拆分56-58
• 第五章 结论58-59
• 附录59-62
• 参考文献62-67
• 硕士期间发表的论文67-68
• 致谢68-70

【参考文献】

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1 姜辉;刘德风;邓春华;商学军;洪锴;邓军洪;王增军;杨槐;史轶超;黄永汉;王沛涛;张炎;梁季鸿;沈柏华;李付彪;张春影;;早泄诊断量表的汉化研究和信效度评价[J];中华男科学杂志;2015年07期

2 肖二龙;王志平;;达泊西汀在早泄治疗中的应用[J];中国男科学杂志;2013年09期

3 粘烨琦;王荫槐;;早泄治疗研究进展[J];中国医师杂志;2013年04期

4 郭建敏;杨锐生;杜曦;王译伟;;达泊西汀关键中间体的合成[J];泸州医学院学报;2013年01期

5 陶林;刘捷;王春华;席晓慧;;DSM-Ⅳ到DSM-5早泄诊断标准演变意义的研究[J];中国性科学;2013年01期

6 薛大泉;张威;邓泽军;马红梅;郑实;虞心红;;盐酸达泊西汀的合成[J];合成化学;2010年05期

7 张德荣;任宇红;黄磊;魏东芝;;生物法合成达泊西汀[J];生物加工过程;2010年02期

8 司天梅;刘薏;苏允爱;孙丽丽;郭春梅;张鸿燕;舒良;;盐酸达泊西汀在中国男性志愿者中的药动学研究[J];中国新药杂志;2009年22期

9 戴蓉;辜顺林;顾菲;王玉成;;盐酸达泊西汀的合成[J];中国新药杂志;2008年24期

10 易培训;;盐酸达泊西汀治疗早泄的临床研究进展[J];中国新药杂志;2007年24期

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本文编号：761503