模拟乳腺肿瘤微环境多重刺激响应性释药的纳米粒子研究

发布时间：2017-09-03 03:02

  本文关键词：模拟乳腺肿瘤微环境多重刺激响应性释药的纳米粒子研究

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【摘要】：聚合物载药纳米粒子近年来在肿瘤治疗方面被广泛关注,但在主动靶向性、血液循环稳定性、响应性控制药物释放等关键问题方面仍存在很大的挑战性。针对乳腺肿瘤细胞的环境特性(酸性、富含谷胱甘肽GSH和透明质酸酶Hyal-1),本文以可靶向乳腺癌细胞表面受体CD-44的透明质酸(HA)为基材,通过多重功能化设计,制备了一种具有pH/GSH/Hyal-1多重刺激响应性的纳米粒子,并负载新型抗乳腺癌药物四氢吲唑酮(SNX2112),研究载药纳米粒子的理化性能及其在体外模拟乳腺肿瘤微环境下的pH/GSH/Hyal-1多重刺激控制药物释放动力学,探索其抗乳腺癌治疗应用的可行性。首先通过EDC/NHS偶合反应,依次将组氨酸(His)、半胱胺(Cys)偶联到HA上,得到功能化的HA衍生物(His-HA-Cys);然后将羧基活化的抗癌药物SNX2112通过酯化反应键合到His-HA-Cys上,得到双亲性的多功能化透明质酸衍生物(His-HA-Cys-g-SNX2112)。用1H NMR对透明质酸衍生物的组成进行了表征,并计算得到His的取代度约为16%,Cys的取代度约为21%,SNX2112的取代度约为2%。利用超声振荡法制备His-HA-Cys-g-SNX2112纳米粒子,用动态光散射法测得纳米粒子的粒径约为266 nm,Zeta电位为-13.5 mV;荧光光谱法测得纳米粒子的临界胶束浓度(CMC)值为约为1.58×10-2mg/mL;TEM观察纳米粒子的形态为球形纳米粒子。纳米粒子在pH6时粒径变大,但在生理盐水条件下有较好的抗稀释稳定性,在含血清的溶液或含去稳定剂十二烷基硫酸钠的溶液中也有较好的稳定性。利用溶剂蒸发法制备负载药物SNX2112的纳米粒子His-HA-Cys-g-SNX2112,本实验条件下获得的最大载药量和包封率分别为11%和30%。载药纳米粒子在pH 7.4的生理条件下释放缓慢,48h共释放13%,同时4h前有7%的药物“暴释”可能来源于吸附在粒子表面的药物快速释放。酸性(pH 5.0)、GSH和Hyal-1单一因素都会显著提高药物释放的速度,说明纳米粒子释放药物具有pH、GSH和Hyal-1响应性,在这三个影响因素中,Hyal-1的影响最大。在pH/GSH/Hyal-1多重刺激条件下,纳米粒子的药物释放速率进一步加快,在9小时时已经释放50%,首先快速释放的这些药物可能主要来自于物理负载的药物,而化学键合的药物需要纳米粒子降解后才能释放。释放48h后纳米粒子的TEM照片显示纳米粒子发生变形,表面模糊,说明纳米粒子已发生部分降解。可见,本论文制备的新型载药纳米粒子His-HA-Cys-g-SNX2112的药物释放具有pH/GSH/Hyal-1多重刺激响应性,是一种有前景的抗乳腺癌纳米药物载体。
【关键词】：透明质酸 纳米粒子 多重刺激响应性 控制释放 乳腺癌
【学位授予单位】：暨南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943;TB383.1
【目录】：

• 摘要3-5
• Abstract5-11
• 第一章 前言11-29
• 1.1 癌症及治疗现状11
• 1.2 聚合物纳米载药系统11-14
• 1.2.1 纳米脂质体12
• 1.2.2 树枝状大分子12-13
• 1.2.3 聚合物纳米粒子13
• 1.2.4 聚合物胶束13-14
• 1.3 透明质酸的结构与性能14-19
• 1.3.1 透明质酸水凝胶的成胶技术15-17
• 1.3.2 透明质酸的功能化改性17-19
• 1.4 课题的提出和创新点19-22
• 1.4.1 研究的目的与意义19-21
• 1.4.2 本课题的研究内容21-22
• 1.4.3 本课题的特色与创新点22
• 参考文献22-29
• 第二章 His-HA-Cys-g-SNX2112的合成与表征29-42
• 2.1 引言29-31
• 2.2 试剂与仪器31-32
• 2.2.1 主要试剂与药品31
• 2.2.2 主要仪器31-32
• 2.3 His-HA-Cys-g-SNX2112的的合成32-33
• 2.3.1 HA脱盐32
• 2.3.2 组氨酸化透明质酸衍生物（HA-His）的合成32
• 2.3.3 组氨酸-透明质酸-半胱胺（His-HA-Cys）的合成32-33
• 2.3.4 药物SNX2112的改性33
• 2.3.5 His-HA-Cys-g-SNX2112的合成33
• 2.4 ~1H-NMR分析33-34
• 2.5 结果与讨论34-40
• 2.5.1 改性药物SNX2112-COOH的~1H-NMR分析34-36
• 2.5.2 HA、His-HA和His-HA-Cys的 ~1H-NMR分析36-37
• 2.5.3 His-HA-Cys-g-SNX2112的~1H-NMR分析37-40
• 2.6 本章小结40-41
• 参考文献41-42
• 第三章 His-HA-Cys-g-SNX2112载药纳米粒子的制备及表征42-59
• 3.1 引言42
• 3.2 实验试剂和仪器42-43
• 3.2.1 主要试剂与药品42-43
• 3.2.2 主要仪器43
• 3.3 His-HA-Cys-g-SNX2112纳米粒子的制备与药物负载43-44
• 3.3.1 His-HA-Cys-g-SNX2112纳米粒子的制备43-44
• 3.3.2 His-HA-Cys-g-SNX2112纳米粒子的药物负载44
• 3.4 表征44-45
• 3.4.1 粒径及表面zeta电位分析44
• 3.4.2 形貌观察44
• 3.4.3 临界胶束浓度(CMC)测定44-45
• 3.5 His-HA-Cys-g-SNX2112纳米粒子的稳定性研究45-46
• 3.5.1 pH的影响45
• 3.5.2 纳米粒子浓度的影响45
• 3.5.3 存放时间的影响45
• 3.5.4 血清的影响45-46
• 3.5.5 去稳定剂的影响46
• 3.6 结果与讨论46-55
• 3.6.1 粒径与表面Zeta电位分析46-47
• 3.6.2 形貌分析47-48
• 3.6.3 临界胶束浓度分析48-50
• 3.6.4 pH稳定性分析50-51
• 3.6.5 浓度稳定性分析51-52
• 3.6.6 时间稳定性分析52-53
• 3.6.7 在血清中的稳定性分析53-54
• 3.6.8 在去稳定剂中的稳定性分析54-55
• 3.7 本章小结55-57
• 参考文献57-59
• 第四章 His-HA-Cys-g-SNX2112载药纳米粒子的pH/GSH/Hyal-1 多重刺激响应性释药59-72
• 4.1 前言59-60
• 4.2 实验试剂与仪器60-61
• 4.2.1 主要试剂与药品60
• 4.2.2 主要仪器60-61
• 4.3 His-HA-Cys-g-SNX2112纳米粒子的药物负载61
• 4.4 载药量和包封率测试61-62
• 4.4.1 标准曲线绘制61
• 4.4.2 包封率和载药量的计算61-62
• 4.5 His-HA-Cys-g-SNX2112载药纳米粒子的体外释药62-64
• 4.5.1 pH响应性释药实验62
• 4.5.2 GSH响应性释药实验62
• 4.5.3 Hyal-1 响应性释药实验62-63
• 4.5.4 pH/GSH/Hyal-1 多重刺激响应性释药实验63
• 4.5.5 His-HA-Cys-g-SNX2112载药纳米粒子释药后的形貌观察63-64
• 4.6 结果与讨论64-70
• 4.6.1 SNX2112的紫外吸收标准曲线64
• 4.6.2 载药量与包封率分析64-65
• 4.6.3 pH响应性释药分析65-66
• 4.6.4 GSH响应性释药分析66-67
• 4.6.5 Hyal-1 响应性释药分析67-68
• 4.6.6 pH/GSH/Hyal-1 多重刺激响应性释药分析68-69
• 4.6.7 His-HA-Cys-g-SNX2112载药纳米粒子释药后的形貌分析69-70
• 4.7 本章小结70-71
• 参考文献71-72
• 结论与展望72-73
• 致谢73-74
• 附录74

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