凝血Xa因子抑制剂贝曲西班与络氨酸激酶抑制剂厄洛替尼关键中间体的合成

发布时间：2017-09-03 18:33

  本文关键词：凝血Xa因子抑制剂贝曲西班与络氨酸激酶抑制剂厄洛替尼关键中间体的合成

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【摘要】：本论文由口服抗凝血药贝曲西班的合成和厄洛替尼关键中间体的合成两部分内容组成。第一部分：贝曲西班的合成。在分析国内外贝曲西班合成路线相关文献的基础上,设计出新的合成路线：以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸为原料,经钯碳加氢还原后,与三光气反应制得5-甲氧基靛红酸酐,然后经亲核加成,酰化等五步反应成功制得贝曲西班,总收率达55%以上。该路线具有原料易得、反应条件温和、收率高等优点,降低了生产成本及设备要求,具有良好的工业化前景。第二部分：厄洛替尼关键中间体的合成。在分析间氨基苯乙炔现有合成路线的基础上,论文提出以间硝基苯甲醛与四溴化碳经Wittig反应、脱溴制得间硝基苯乙炔,经锌粉还原制得厄洛替尼关键中间体间氨基苯乙炔,总收率达69%以上。本文合成中所涉及的中间体、产物的结构通过1H-NMR和13C-NMR确定。
【关键词】：贝曲西班 氢化 间氨基苯乙炔 Wittig反应 合成
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 英汉缩略语名词对照6-7
• 中文摘要7-8
• ABSTRACT8-10
• 第一部分 凝血Xa因子抑制剂贝曲西班的合成10-45
• 第一章 前言10-19
• 1 血栓10-12
• 1.1 血栓的形成10
• 1.2 主要的抗血栓药物10-12
• 2 贝曲西班12-19
• 2.1 贝曲西班背景介绍12-13
• 2.2 贝曲西班的作用机制13-14
• 2.3 贝曲西班药效团研究14
• 2.4 贝曲西班Ⅲ期临床研究14-15
• 2.5 国内外报道的贝曲西班合成路线15-19
• 第二章 贝曲西班的合成路线的设计与优化19-31
• 1 贝曲西班的逆合成分析19-20
• 2 贝曲西班的合成线路设计20-21
• 3 关键步骤反应条件的选择与优化21-31
• 3.1 5-甲氧基靛红酸酐(15)的合成工艺优化21-24
• 3.2 N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(4)的合成工艺优化24-27
• 3.3 N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]5-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(10)的合成工艺优化27-28
• 3.4 贝曲西班(1)的合成工艺优化28-31
• 全文总结31-32
• 第三章 贝曲西班的合成32-37
• 1 试剂与仪器32-33
• 1.1 试剂32
• 1.2 仪器32-33
• 2 实验部分33-37
• 2.1 2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(14)的合成33
• 2.2 5-甲氧基靛红酸酐(15)的合成33-34
• 2.3 N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(4)的合成34-35
• 2.4 对氰基苯甲酰氯(16)的合成35
• 2.5 N-(5-氯-2-吡啶基)-2-((4-氰基苯甲酰基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(10)的合成35-36
• 2.6 贝曲西班(1)的合成36-37
• 第四章 化合物谱图37-42
• 1 化合物14的核磁谱图37-38
• 2 化合物15的核磁谱图38
• 3 化合物4的核磁谱图38-39
• 4 化合物10的核磁谱图39-41
• 5 贝曲西班的核磁谱图41-42
• 参考文献42-45
• 第二部分 络氨酸激酶抑制剂厄洛替尼关键中间体的合成45-63
• 第一章 前言45-50
• 1 表皮生长因子受体及其抑制剂45-46
• 1.1 表皮生长因子受体45
• 1.2 表皮生长因子受体抑制剂45-46
• 2 厄洛替尼及其中间体间氨基苯乙炔46-50
• 2.1 厄洛替尼46-47
• 2.2 厄洛替尼的作用机制47
• 2.3 国内外报道的间氨基苯乙炔合成路线47-50
• 第二章 间氨基苯乙炔的合成线路设计与优化50-54
• 1 间氨基苯乙炔(1)的线路设计50
• 2 关键步骤反应条件的选择与优化50-54
• 2.1 1-(2,2-二溴乙烯基)-3-硝基苯(18)合成工艺优化50-51
• 2.2 间硝基苯乙炔(11)的合成工艺优化51-53
• 2.3 间氨基苯乙炔(1)的合成工艺优化53-54
• 全文总结54-55
• 第三章 间氨基苯乙炔的合成55-58
• 1 试剂与仪器55
• 1.1 试剂55
• 1.2 仪器55
• 2 实验部分55-58
• 2.1 1-(2,2-二溴乙烯基)-3-硝基苯(18)的合成56
• 2.2 间硝基苯乙炔(11)的合成56-57
• 2.3 间氨基苯乙炔(1)的合成57-58
• 第四章 化合物谱图58-61
• 1 化合物18的核磁谱图58-59
• 2 化合物11的核磁谱图59-60
• 3 间氨基苯乙炔(1)核磁谱图60-61
• 参考文献61-63
• 文献综述63-74
• 参考文献71-74
• 致谢74-75
• 硕士期间参与发表的文章75

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本文编号：786683