班布特罗及特布他林不同手性对映体对豚鼠肺功能的影响

发布时间：2017-09-11 11:21

  本文关键词：班布特罗及特布他林不同手性对映体对豚鼠肺功能的影响

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【摘要】：班布特罗是一种长效的β2受体激动剂,其本身为不具有药效的前体药,在体内经酶水解生成原型药特布他林从而发挥β2受体激动作用。班布特罗同时也是手性化合物,具有R和S两种对映体。β2受体激动剂是临床抗哮喘最常用的一类药物,影响其临床应用的主要毒副作用是用药相关的气道异常反应(高反应性)和药物耐受性。市售β2受体激动剂(包括班布特罗)均为含有等量R和S对映体的消旋体药物,本课题研究了S对映体在诱发气道异常反应和药物耐受性中的可能作用。发现单独给予S对映体可诱发豚鼠的气道高反应性。同时,持续使用S对映体虽然没有抗哮喘疗效,却可导致豚鼠对R对映体产生耐受性。主要研究内容如下:(1)成功构建了适于豚鼠类小动物肺功能的评价系统,与商业Buxco相比,不仅成本低廉,而且能够更为准确的对肺功能进行评价。(2)通过比较不同的引喘药物和方法,采用了哮喘诱发作用强且个体差异性较小的组织胺作为本实验的引喘剂,用于观察上述药物的抗哮喘作用。(3)班布特罗研究:豚鼠灌胃消旋和单一S型班布特罗(均为4mg/kg,每天)连续14天后,检测豚鼠对组胺(i.v.)的引喘反应,结果发现,S型班布特罗组的反应明显高于盐水对照组。其气道阻力增加值分别为156.68%±98.7%和37.43%±24.1%,P0.05;其肺顺应性下降值分别为:46.82%±6.76%和22.3%±6.28%,P0.01。表明,气道高反应性与S型班布特罗有关。豚鼠灌胃S-班布特罗(4mg/kg,每天)14天后,观察左旋班布特罗(4mg/kg)对抗组织胺引喘的药效作用,结果发现,与盐水灌胃对照组相比左旋班布特罗药效作用显著降低,其气道阻力增加值分别为132.25%±26.58%和16.72%±6.49%,P0.01有极显著差异。表明使用消旋体班布特罗所产生的耐受性与其中的S型班布特罗有关。同时上述耐受性发生的程度有较大的个体差异。(4)特布他林研究:对豚鼠连续喷雾特布他林不同对映体(4mg/ml,2min*5次),观察左旋特布他林对抗组织胺引喘的药效作用,结果发现,与盐水喷雾对照组相比右旋特布他林组中左旋特布他林的药效作用显著降低,体现为气道阻力降低程度分别为13.35%±9.67%和96.47%±3.29%,P0.05;动态肺顺应性升高程度分别为12.69%±4.34%和68.3%±15.74%,P0.05。表明吸入消旋体特布他林所产生的对R-特布他林的快速耐受性与其中的S型特布他林有关。
【关键词】：班布特罗 特布他林 对映体 肺功能评价 气道高反应性 耐受性
【学位授予单位】：华南理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R965
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-11
• 缩略词表11-12
• 第一章绪论12-20
• 1.1 哮喘12-13
• 1.1.1 哮喘的流行病学12-13
• 1.1.2 抗哮喘药物概述13
• 1.2 β2 受体激动剂13-16
• 1.2.1 β2 受体激动剂在临床方面的应用14-15
• 1.2.2 β2 受体手性药物及手性替代的必要性15-16
• 1.3 特布他林和班布特罗16-18
• 1.3.1 特布他林16-17
• 1.3.2 班布特罗17-18
• 1.4 本课题研究意义和研究内容18-20
• 1.4.1 研究意义18-19
• 1.4.2 研究方法19
• 1.4.3 研究内容19-20
• 第二章 肺功能评价系统的建立20-29
• 2.1 引言20
• 2.2 肺功能参数及经典计算方法20-22
• 2.3 自组装肺功能检测系统及相关参数的获得22-26
• 2.3.1 Powerlab系统和自制体积描记箱22-24
• 2.3.2 气道流速信号的获得24
• 2.3.3 胸内压信号的获得24
• 2.3.4 潮气量信号的获得24-25
• 2.3.5 各项参数采集的示意图25-26
• 2.4 自制系统肺功能指标的计算26-27
• 2.5 自组装系统和Buxco系统的比较27-28
• 2.6 本章小结28-29
• 第三章 哮喘动物模型的建立和评价29-36
• 3.1 引言29
• 3.2 实验仪器和材料29-30
• 3.3 实验方法30-32
• 3.3.1 实验动物的分组30
• 3.3.2 溶液配制30-31
• 3.3.3 哮喘动物模型的建立和不同引喘方式的比较31
• 3.3.4 实验结果的评定和计算31-32
• 3.4 实验结果与讨论32-35
• 3.5 本章小结35-36
• 第四章 班布特罗不同对映体对豚鼠肺功能的影响评价36-50
• 4.1 引言36
• 4.2 实验仪器与材料36-38
• 4.2.1 实验动物37
• 4.2.2 实验动物的筛选37-38
• 4.3 实验一持续灌胃消旋和右旋班布特罗对豚鼠气道反应的影响38-42
• 4.3.1 实验动物分组和溶液配制38
• 4.3.2 实验方案38-39
• 4.3.3 灌胃给药39
• 4.3.4 组胺引喘39
• 4.3.5 计算方法和统计39-40
• 4.3.6 实验结果与讨论40-42
• 4.3.8 小结42
• 4.4 实验二持续灌胃S-Bam观察豚鼠对R-Bam的耐受性影响实验42-49
• 4.4.1 实验目的42-43
• 4.4.2 实验动物分组及溶液配制43
• 4.4.3 实验方案43-44
• 4.4.4 豚鼠持续灌胃S-Bam44
• 4.4.5 R-Bam灌胃药效验证44
• 4.4.6 组胺引喘实验44
• 4.4.7 计算方法和统计44-45
• 4.4.8 实验结果和讨论45-49
• 4.4.9 小结49
• 4.5 本章小结49-50
• 第五章 班布特罗的代谢物特布他林的不同对映体对豚鼠肺功能的影响50-61
• 5.1 引言50
• 5.2 实验试剂与器材50-51
• 5.3 实验内容和方法51-53
• 5.3.1 实验动物分组和溶液配制51-52
• 5.3.2 实验方案52
• 5.3.3 组胺诱喘自身对照及特布他林不同对映体多次刺激实验52-53
• 5.3.4 R-Ter的药效实验53
• 5.3.5 计算方法和统计53
• 5.4 实验结果53-58
• 5.4.1 组胺刺激时豚鼠肺功能状态结果53-54
• 5.4.2 R-Ter药效实验结果54-56
• 5.4.3 验证实验结果56-58
• 5.5 讨论58-60
• 5.6 本章小结60-61
• 结论与展望61-63
• 结论61-62
• 创新之处62
• 展望62-63
• 参考文献63-68
• 攻读硕士学位期间取得的研究成果68-69
• 致谢69-70
• 附件70

【参考文献】

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本文编号：830441