盐酸厄洛替尼的合成及工艺优化

发布时间：2017-09-12 16:22

  本文关键词：盐酸厄洛替尼的合成及工艺优化

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【摘要】：近20年来,全球癌症病人的数量日渐增多,如何预防和治疗癌症引起了医药界科学家们的关注。随着肿瘤学、病理学等学科的发展,肿瘤发生的机理得以阐明,调控细胞内的信号传导通路成为抗肿瘤研究的新思路。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)是人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor, HER)家族中的一员,是近几年来抗肿瘤研究的热点。迄今为止,人们已经开发了多种阻断HER信号的策略,其中单克隆抗体能够阻断HER受体细胞外区域与其配体结合；酪氨酸激酶抑制剂能够抑制HER受体细胞内蛋白激酶的活性。目前已有数个单克隆抗体(cetuximab, trastuzumab等)与酪氨酸激酶抑制剂(gefitinib, erlotinib, lapatinib等)上市,通过阻断HER信号达到肿瘤治疗的目的。盐酸厄洛替尼(erlotinib hydrochloride)是EGFR酪氨酸激酶抑制剂,临床上用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)的三线治疗。该论文以2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐为原料,缩合成环,氯代后和间氨基苯乙炔反应生成盐酸厄洛替尼粗品,然后经过精制得到盐酸厄洛替尼精制品。该工艺路线反应条件温和,收率高,不使用一类试剂及其它对环境和操作人员易产生危害的试剂,副产物少,后处理简单,易于进行工业化生产。该论文对选定的合成路线进行了工艺验证,并对合成工艺条件进行优化。合成工艺中涉及的中间体的结构都经过质谱,核磁共振氢谱的确证。该合成工艺路线所得到的盐酸厄洛替尼精制品经高效液相色谱(highperformance liquid chromatography, HPLC)测定纯度高达99.8%,且最大单杂小于0.1%。厄洛替尼的化学结构通过紫外可见吸收光谱(ultraviolet-visible spectrophotometry, UV)、红外吸收光谱(infrared spectrophotometry, IR)、核磁共振谱(nuclear magnetic resonance, NMR)、高分辨质谱(high resolution mass spectrum, HRMS)进行确证,且X-射线粉末衍射(x-ray powder diffraction, XRPD)显示该工艺制备的盐酸厄洛替尼为结晶型固体。此外,论文对盐酸厄洛替尼的外观性状,引湿性,干燥失重,熔点,HPLC纯度等部分理化性质进行了测定。
【关键词】：EGFR 盐酸厄洛替尼 结构确证 理化性质
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 中文摘要8-10
• ABSTRACT10-12
• 符号说明12-13
• 第一章 前言13-23
• 1. 概述13-20
• 1.1 HER家族简介13-17
• 1.2 HER家族的信号转导通路17-18
• 1.3 酪氨酸激酶抑制剂18-20
• 2. 非小细胞肺癌20-23
• 2.1 非小细胞肺癌与EGFR20-21
• 2.2 非小细胞肺癌的治疗21-23
• 第二章 盐酸厄洛替尼简介23-27
• 1. 概述23-24
• 2. 厄洛替尼合成路线24-27
• 2.1 文献报道的合成路线24-25
• 2.2 拟定的合成路线25-27
• 第三章 盐酸厄洛替尼的合成27-44
• 1. 概述27
• 2. 实验部分27-41
• 2.1 试剂规格及来源27-28
• 2.2 合成路线28-29
• 2.3 合成步骤29-35
• 2.4 合成工艺优化35-40
• 2.5 制备工艺放大40-41
• 3. 合成实验讨论41-44
• 第四章 盐酸厄洛替尼结构确证44-66
• 1. 概述44
• 2. 盐酸厄洛替尼精制品制备44-45
• 2.1 厄洛替尼精制品纯度测定44-45
• 3. 盐酸厄洛替尼的结构确证45-66
• 3.1 红外吸收光谱45-47
• 3.2 紫外吸收光谱47
• 3.3 核磁共振氢谱(~1H-NMR,~1H-~1H COSY)47-53
• 3.4 核磁共振碳谱(~(13)C-NMR,DEPT,C-H COSY)53-63
• 3.5 高分辨质谱63-64
• 3.6 粉末X-射线衍射64
• 3.7 综合解析64-65
• 3.8 结论65-66
• 第五章 盐酸厄洛替尼部分理化性质测定66-71
• 1. 盐酸厄洛替尼的理化性质测定66-71
• 1.1 外观性状66
• 1.2 引湿性66-67
• 1.3 熔点67
• 1.4 干燥失重67-68
• 1.5 HPLC纯度68-71
• 参考文献71-82
• 致谢82-83
• 攻读学位期间发表的学术论文及成果目录83-84
• 附录中间体的1H-NMR及MS谱84-92
• 学位论文评阅及答辩情况表92

【参考文献】

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1 曹川;戴霞;李世荣;;生长因子受体酪氨酸激酶的结构与功能[J];现代生物医学进展;2008年05期

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本文编号：838261