不同取代度的磺丁基醚-β-环糊精包合物的溶血性及肾毒安全评价

发布时间：2017-09-15 18:10

  本文关键词：不同取代度的磺丁基醚-β-环糊精包合物的溶血性及肾毒安全评价

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【摘要】：磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)作为一种新型的药用辅料,具有其他环糊精衍生物无可比拟的优势。磺丁基醚-β-环糊精在体内无缔合,以原形经尿液快速排出,接近肾小球滤过率,主要分布在细胞外液,与血浆蛋白的结合低。在溶血实验中发现磺丁基醚-β-环糊精溶血作用远小于β-环糊精,且明显依赖取代度,随取代度增加,溶血作用减少。并且磺丁基醚-β-环糊精肾毒性低,血清尿氮(BUN)发现,磺丁基醚5-β-环糊精组小鼠(BUN)与生理氯化纳溶液组无统计学差异。病理学检查,磺丁基醚5-β-环糊精未见肾损害。尿排泄研究发现,磺丁基醚1-β-环糊精远快于β-CD,原因可能是磺丁基醚1-β-环糊精分子结构中有极性很大的磺酸基团导致重吸收减少,尿排泄减少。磺丁基醚-β-环糊精对兔结膜,角膜无毒性反应;对鼻黏膜刺激较羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)更小,动物急性和亚急性实验表明,口服磺丁基醚-β-环糊精对人体安全,肌肉注射没有或仅轻微刺激。所以研究以其为辅料包合的药物的溶血性与肾毒将为以后选用更安全,可靠的药物辅料提供相应的理论基础。磺丁基醚-β-环糊精包合物制备,以甲氧苄胺嘧啶,环丙沙星,苯妥英,磺胺脒4种药物为原料药,使用磺丁基醚-β-环糊精制作包合物。主要采用饱和溶液法,超声包合,包合摩尔比分别为:甲氧苄胺嘧啶/SBE_1-CD 1:2,甲氧苄胺嘧啶/SBE_4-CD 1:2,甲氧苄胺嘧啶/SBE_7-CD 2:3。苯妥英/SBE_1-CD 1:3,苯妥英/SBE_4-CD 1:1,苯妥英/SBE_7-CD 1:2。磺胺脒/SBE_1-CD 1:2,磺胺脒/SBE_4-CD1:2,磺胺脒/SBE_7-CD 1:3。环丙沙星/SBE_1-CD 1:3,环丙沙星/SBE_4-CD1:3,环丙沙星/SBE_7-CD 1:1。溶血(Hemolysis)红细胞破裂,血红蛋白逸出称红细胞溶解,简称溶血。可由多种理化因素和毒素引起。鉴于其溶血性与药物本身关系很大,为了考察各取代度磺丁基醚-β-环糊精包合物注射安全性,参照《中国药典》2010版安全性检查法应用指导原则“溶血与凝聚检查法”,采用常规体外试管法(肉眼观察法)及改进的体外溶血性试验法(分光光度法)对各取代度磺丁基醚-β-环糊精包合物体外溶血安全性评价,一般认为30min内药物促使溶血或凝集反应的均不宜供注射使用肾毒性(renal toxicity)肾脏是药物代谢和排泄的重要器官,药物引起的肾损害日趋增多,主要表现为肾毒性反应及过敏反应。本实验为提高用药安全及质量,对各取代度磺丁基醚-β-环糊精包合物进行了肾毒检测。方法:将50只小鼠随机分为5组,每组10只,分别为1,2,3,4,5。1为正常对照组,生理盐水注射20ml/kg,2为原料药物组,3,4,5分别为不同取代度磺丁基醚-β-环糊精包合物.按照之前得出的给药量,连续给药7天。使用Cr测定试剂盒,BUN测定试剂盒与自动生化分析仪检测血清中尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)数值。对检测出有肾损害的小鼠,解剖取肾,计算单侧肾脏重量系数采用苏木素-伊红(HE)染色,观察肾组织病理学变化。本研究主要是为测定甲氧苄胺嘧啶,环丙沙星,苯妥英,磺胺脒此4种药物在使用磺丁基醚-β-环糊精进行包合后,通过溶血性检测,确定其包合物是否可以用与静脉注射使用,并通过比较不同取代度的溶血性差异确定更安全,可靠的包合物。在通过肾毒检测以确定包合后药物无毒副作用和不同取代度对肾毒作用的影响。最终达到为日后选用更加安全、可靠的包合物提供理论基础。
【关键词】：磺丁基醚-β-环糊精 溶血 肾毒性 尿素氮(BUN) 肌酐(Cr)
【学位授予单位】：重庆理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R965
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-10
• 第一章 引言10-20
• 1.1 磺丁基醚-β-环糊精的应用进展10-12
• 1.2 药物溶血性的评价12-14
• 1.3 药物肾毒性检测方法14-17
• 1.4 研究内容、目的和意义17-19
• 1.5 技术路线19-20
• 第二章：磺丁基醚-β-环糊精取代度与溶解度测定20-26
• 2.1 实验材料20-21
• 2.2 实验方法21-23
• 2.3 实验结果23-25
• 2.4 本章小结25-26
• 第三章：磺丁基醚-β-环糊精包合物给药量测定26-36
• 3.1 实验材料26-28
• 3.2 实验方法28-30
• 3.3 实验结果30-35
• 3.4 本章小结35-36
• 第四章：磺丁基醚-β-环糊精不同取代度包合物的溶血性检测36-42
• 4.1 实验材料36-37
• 4.2 实验方法37-38
• 4.3 统计学方法38
• 4.4 试验结果38-40
• 4.5 本章小结40-42
• 第五章 磺丁基醚-β-环糊精不同取代度包合物的肾毒性研究42-50
• 5.1 试验材料42-43
• 5.2 试验方法43-46
• 5.3 试验结果46-49
• 5.4 本章小结49-50
• 第六章 结论及建议50-52
• 6.1 全文总结50-51
• 6.2 后续工作建议51-52
• 致谢52-54
• 参考文献54-59
• 个人简历、在学期间发表的学术论文及取得的研究成果59

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1 张s，

本文编号：858089