基于多靶点策略的抗阿尔兹海默病新化合物DZH的作用及机制研究

发布时间：2017-09-17 04:46

  本文关键词：基于多靶点策略的抗阿尔兹海默病新化合物DZH的作用及机制研究

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【摘要】：目的：评价化合物DZH多靶点作用。方法：1、抗氧化、胆碱酯酶抑制作用及雌激素样作用的测定通过研究化合物DZH体外一氧化氮清除能力、铁离子还原能力。同时还考察DZH体内抗急性亚硝酸钠中毒以及对幼年小鼠子宫的影响,以确定化合物DZH抗氧化以及雌激素样作用。同时还考察了DZH体内对胆碱酯酶抑制作用的选择性。2、对单因素致记忆障碍模型的影响腹腔注射氢溴酸东莨菪碱3mg/kg致小鼠记忆获得障碍,灌胃40%乙醇0.01 mL/g致小鼠记忆再现障碍,小鼠海马内注射凝聚态Aβ1-422μg/只,造模次日进行分组并开始给药,每天一次,连续4周,并进行Morris水迷宫以及生化指标检测,电子显微镜观察海马区神经元超微结构。3、对复合因素致智力缺陷模型的影响(1)雌性小鼠去势后30天,海马内注射Apl-42和Iβ1-42,1μg IBO)，次日将造模小鼠随机分组给药,每天灌胃一次,连续4周,并进行跳台、Morris水迷宫以及生化指标的检测。(2)雌性SD大鼠去势后第五周,开始神经毒性造模(4 μg Aβ1-42,1μg IBO),Aβ和IBO造模次日进行分组并开始给药,持续5周,并进行用Morris水迷宫、Y迷宫实验,电镜观察大鼠海马区神经元细胞超微结构。并用western blotting方法检测脑组织的iNOS蛋白表达。结果：1、化合物DZH具有抗氧化、胆碱酯酶抑制以及雌激素样作用化合物DZH清除NO的IC50为356.79μM,铁离子还原能力的的IC50为126.69μM,明显延长亚硝酸钠小鼠的存活时间(P0.05)；明显抑制脑内乙酰胆碱酯酶的活性,增加幼年小鼠的子宫重量。2、化合物DZH改善单因素致记忆障碍作用小鼠在腹腔注射东莨菪碱后,其在跳台实验的潜伏期明显缩短,错误次数明显增加(P0.05)。灌胃乙醇的小鼠在跳台实验的潜伏期明显缩短,错误次数明显增加(P0.05)。而化合物DZH可以明显改善东莨菪碱或乙醇导致的小鼠学习记忆能力损伤。Aβ小鼠在Morris水迷宫实验中找到逃逸平台的潜伏期明显延长,进入有效区域的次数明显减少,其脑组织的ACh、ChAT水平,SOD活性明显降低,其AChE,MDA、NO水平明显升高(P0.05或P0.01),电镜观察结果显示：Ap小鼠海马区出现明显的病理改变。而化合物DZH可以明显改善上述指标。3、化合物DZH防治复合因素致智力缺陷模型作用(1)去势雌性小鼠海马内注射Aβ1-42和鹅膏蕈氨酸混合液可使小鼠在跳台实验中的潜伏期明显缩短,错误次数明显增多,在Morris水迷宫实验中的潜伏期明显缩短,其进入逃逸平台的次数、在有效区域内运动距离以及在逃逸平台上滞留时间明显减少,并且其脑组织中的ACh含量、SOD活性明显降低,AChE、MDA活性显著增加(P0.01或P0.05)。化合物DZH 9 mg/kg,3 mg/kg组可以显著改善智力缺陷小鼠的学习记忆能力(P0.01或P0.05),明显对抗其生化指标的改变。(2)去势雌性SD大鼠双侧脑海马内注射Ap1-42和鹅膏蕈氨酸混合液可使其在水迷宫实验中的潜伏期明显缩短,其有效区域进入次数、在有效区域内运动的距离及时间,进入逃逸平台的次数以及在逃逸平台上滞留的时间均明显减少,在Y迷宫实验中学习的正确率和记忆正确率明显降低(P0.01或P0.05),其海马出现明显的病理改变。而化合物DZH 6 mg/kg,2 mg/kg可以改善智力缺陷大鼠在水迷宫实验及Y迷宫实验中的学习记忆能力(P0.01或P0.05)以及海马病理改变。结论：化合物DZH可以改善智力缺陷模型动物的学习记忆能力,其机制可能与其具有抗氧化作用、抑制胆碱酯酶活性、雌激素样作用、抗Aβ毒性作用等多靶点作用有关。
【关键词】：阿尔兹海默病 多靶点 化合物DZH 小鼠 大鼠
【学位授予单位】：成都中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R965
【目录】：

• 缩略词表4-5
• 中文摘要5-7
• Abstract7-10
• 引言10-11
• 实验研究11-44
• 第一部分 化合物DZH抗氧化、胆碱酯酶抑制作用、雌激素样作用研究11-16
• 1 实验材料11-12
• 2 方法12-13
• 3 结果13-15
• 4 讨论15-16
• 第二部分 化合物DZH对单因素致记忆障碍模型小鼠的影响16-25
• 1 实验材料16-18
• 2 实验方法18-19
• 3 结果19-24
• 4 讨论24-25
• 第三部分 化合物DZH对复合因素致AD模型的影响25-44
• 1 实验材料25-28
• 2 实验方法28-31
• 3 实验结果31-41
• 4 讨论41-44
• 结论44-45
• 参考文献45-49
• 附图49-51
• 致谢51-52
• 综述 β淀粉样蛋白(Aβ)与阿尔兹海默病52-62
• 参考文献59-62
• 在读期间公开发表的学术论文、专著及科研成果62-63

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1 石依坤;基于多靶点策略的抗阿尔兹海默病新化合物DZH的作用及机制研究[D];成都中医药大学;2015年

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本文编号：867345