用于主动靶向肿瘤治疗兼具酶响应和还原响应胶束的研究

发布时间：2017-09-18 15:30

  本文关键词：用于主动靶向肿瘤治疗兼具酶响应和还原响应胶束的研究

  更多相关文章： 酶响应 还原响应 纳米载体 主动靶向 癌症治疗

【摘要】：胶束高效递送药物靶向肿瘤细胞并在细胞内快速释放药物在癌症治疗中具有重大的意义。这是由于其具有提高药物传递效率、增加疏水药物的水溶性、延长血液循环时间和降低抗癌药物对正常组织的毒副作用等优点。但是怎样能使胶束更多、有效的富集并长时间滞留在肿瘤部位依然存在挑战。基于此我们合成了能够主动靶向肿瘤细胞且具有酶、还原双重敏感的载药胶束。为了克服药物喜树碱(CPT)水溶性差以及在血液循环中的不稳定性,将喜树碱通过一个还原响应链接与甲氧基聚乙二醇(mPEG)接枝形成前药(mPEG-ss-CPT).疏水片段聚己内酯(PCL)和亲水片段聚乙二醇(PEG)利用偶氮苯(Azo)化学键连接形成双亲性的酶响应聚合物(PBA-PEG-Azo-PCL),同时通过在PEG末端接枝苯硼酸(PBA)赋予胶束主动靶向能力。利用溶剂挥发法将前药包载进入聚合物胶束(PBA-PEG-Azo-PCL/mPEG-ss-CPT),制备出具有主动靶向的酶和还原敏感性胶束。随后通过1H NMR、GPC、DLS及TEM等检测方法对材料及胶束的相关性质进行了检测。随后我们模拟人体生理环境下对载药胶束进行了体外药物释放实验。主要考察了载药胶束在兼具偶氮还原酶,辅酶还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)和谷胱甘肽(GSH)作用下,48 h内的药物累积释放量。接着进行了一系列的体外生物学评价,发现这种酶响应胶束具有良好的生物相容性,而载药胶束可以被HepG2肝癌细胞所吞噬并在细胞质内高浓度GSH作用下释放CPT抑制肝癌细胞增殖。最后,利用体内体外荧光技术展现出这种胶束具有良好的靶向肝癌细胞能力。通过Kunming小鼠接种H22肿瘤证明PBA-PEG-Azo-PCL/mPEG-ss-CPT具有对肿瘤治疗有着显著的疗效。
【关键词】：酶响应 还原响应 纳米载体 主动靶向 癌症治疗
【学位授予单位】：西南交通大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5;R96
【目录】：

• 摘要7-8
• abstract8-13
• 第1章 绪论13-29
• 1.1 引言13
• 1.2 纳米载体概述13-14
• 1.2.1 聚合物胶束14
• 1.3 纳米颗粒的靶向14-17
• 1.3.1 被动靶向14-15
• 1.3.2 主动靶向15-17
• 1.4 不同类型的抗癌药物17-19
• 1.4.1 疏水药物18
• 1.4.2 亲水药物18-19
• 1.4.3 高电荷药物19
• 1.5 刺激响应型胶束19-26
• 1.5.1 还原敏感型胶束20-23
• 1.5.2 pH敏感型胶束23-24
• 1.5.3 酶敏感型胶束24-26
• 1.6 课题的提出和研究思路26-29
• 第2章 聚合物材料和其胶束的制备及表征29-44
• 2.1 实验材料29-31
• 2.1.1 实验试剂29-30
• 2.1.2 实验仪器30-31
• 2.2 PBA-PEG-Azo-PCL聚合物的合成31-33
• 2.2.1 N-叔丁氧羰基乙二胺的合成31
• 2.2.2 N-叔丁氧羰基乙二胺开环ε-己内酯(ε-CL)31-32
• 2.2.3 4,4’-二羧基偶氮苯的合成32
• 2.2.4 PBA-PEG-Azo-PCL的合成32-33
• 2.3 前药mPEG-ss-CPT的合成33-34
• 2.3.1 ss-CPT的合成33-34
• 2.3.2 mPEG-ss-CPT的合成34
• 2.4 材料的表征34
• 2.4.1 核磁共振氢谱(~1H-NMR)34
• 2.4.2 凝胶渗透色谱(GPC)34
• 2.5 酶响应胶束和载药胶束的制备34-35
• 2.6 胶束的表征35-36
• 2.6.1 胶束的CMC值的测定35
• 2.6.2 酶响应胶束与载药胶束的粒径和形貌35-36
• 2.6.3 酶响应胶束的敏感性36
• 2.6.4 载药胶束的双重敏感性36
• 2.7 结果与讨论36-43
• 2.7.1 材料的表征36-39
• 2.7.2 胶束的CMC值的测定39-40
• 2.7.3 酶响应胶束与载药胶束的粒径及形貌40-41
• 2.7.4 酶响应胶束的敏感性41-42
• 2.7.5 载药胶束的双重敏感性42-43
• 2.8 本章小结43-44
• 第3章 载药胶束的体外药物释放及其生物学评价44-53
• 3.1 实验材料44-45
• 3.1.1 实验试剂44-45
• 3.1.2 实验仪器45
• 3.2 载药胶束的载药量和药物释放研究45-46
• 3.2.1 胶束载药量的测定45-46
• 3.2.2 载药胶束体外药物释放研究46
• 3.3 体外生物相容性评价46-47
• 3.3.1 空白材料的细胞毒性实验47
• 3.3.2 载药胶束的细胞毒性实验47
• 3.4 HepG2细胞对载药胶束与裸药的吞噬47-48
• 3.4.1 CLSM观察47-48
• 3.4.2 FCM分析48
• 3.5 结果与讨论48-52
• 3.5.1 载药胶束的载药量和药物释放研究48-49
• 3.5.2 体外生物相容性评价49-51
• 3.5.3 HepG2细胞对载药胶束与裸药的吞噬51-52
• 3.6 本章小结52-53
• 第4章 具有酶及还原双重敏感的载药胶束对于体内抗肿瘤实验的研究53-63
• 4.1 实验材料53-54
• 4.1.1 实验试剂53-54
• 4.1.2 实验仪器54
• 4.1.3 实验选用动物及细胞54
• 4.2 动物实验及其方法54-55
• 4.2.1 小鼠肿瘤模型的建立54
• 4.2.2 体内抗肿瘤实验54-55
• 4.2.3 组织学染色及免疫组化分析55
• 4.2.4 活体成像考察药物的体内分布55
• 4.2.5 统计学分析55
• 4.3 结果与讨论55-62
• 4.3.1 体内抗肿瘤效果55-58
• 4.3.2 组织学染色及免疫组化分析58-60
• 4.3.3 活体成像药物体内分布60-62
• 4.4 本章小结62-63
• 结论63-64
• 致谢64-65
• 参考文献65-76
• 攻读硕士期间发表论文76

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