介孔碳纳米球提高雷洛昔芬口服生物利用度的研究

发布时间：2017-09-19 00:34

  本文关键词：介孔碳纳米球提高雷洛昔芬口服生物利用度的研究

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【摘要】：目的:雷洛昔芬(Raloxifene,RXF)是一种两疏性药物,临床上主要用于预防和治疗绝经期妇女的骨质疏松症。然而,首过代谢及溶出慢严重限制雷洛昔芬的口服吸收(口服生物利用度仅为2%)。本课题旨在设计和制备一种雷洛昔芬介孔碳纳米球,用于提高其口服生物利用度。方法:1.以葡萄糖为碳源,采用水热-高温活化法制备介孔碳纳米球(MCNs)。采用激光粒度仪测定碳纳米球粒径,扫描电镜测定其形态,氮气吸附与解吸附技术测定其比表面积和孔径分布。以比表面积和孔径为指标对MCNs的制备条件进行优化。2.以大豆磷脂为稳定剂,采用溶剂扩散-高压均质法制备载RXF的MCNs(RXF-MCNs)。采用激光粒度仪测定其粒径和分散系数,透射电镜仪观测其形态,离心超滤法测定包封率;采用差示扫描量热法(DSC)对药物及辅料的物性进行分析;采用透析法评价药物的体外释放行为。3.灌胃给予大鼠RXF-MCNs和RXF混悬液(对照组),静脉注射给予RXF溶液。于不同时间点采集血样,采用UPLC-QTOF/MS法测定血浆药物浓度。基于非房室模型,估算RXF-MCNs与RXF混悬液的相对生物利用度。4.分别将RXF-MCNs和RXF溶液与高表达UGT1A1的MDCK细胞孵育,测定RXF-MCNs和RXF溶液在细胞内外产生的代谢物量,评价MCNs对RXF肠道葡萄糖醛酸化代谢的影响。5.构建大鼠淋巴插管模型,评价MCNs在增强药物肠道淋巴转运方面的作用;采用HE染色-显微成像技术检测大鼠淋巴结中MCNs的蓄积程度;采用水热法制备荧光素钠标记的碳纳米球(FCNs),通过共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)观测FCNs的细胞内化行为;灌胃给予大鼠FCNs,通过CLSM测定各肠段荧光强度,评价FCNs的上皮细胞膜渗透性;灌胃给予大鼠RXF-MCNs,检测肠腔内壁MCNs附着情况,评价其肠上皮生物粘附性。结果:1.优化的MCNs粒径在150 nm左右,形态为类球形,表面疏松多孔。比表面积为2138m2/g,每克MCNs可吸附RXF 450 mg以上(最多可达到480 mg)。2.RXF-MCNs为球形结构,粒径在230 nm左右,PDI小于0.3,ζ电位为41.7 mV。包封率为95.35%,物理稳定性良好。此外,RXF-MCNs中药物以无定形状态存在,具有独特的双阶段体外药物释放行为。3.与RXF混悬液相比,RXF-MCNs的口服吸收得到改善。最大血药浓度(Cmax)和生物利用度分别提高了1.93倍和2.07倍。4.MCNs能降低药物在胃肠道的暴露率,减少药物的肠道葡萄糖醛酸化代谢量。5.RXF-MCNs的累积淋巴转运量是对照组的8.14倍,各时间段的淋巴液药物浓度均显著高于对照组,最大药物浓度达到1656.36 ng/mg。MCNs蓄积于淋巴结,表明MCNs具有显著的淋巴趋向性。细胞内化结果显示,FCNs以完整纳米粒形式进入细胞。肠上皮荧光分析提示,FCNs具有良好的上皮细胞膜渗透性。此外,RXF-MCNs对肠腔内壁具有较强的生物粘附性,有助于延长药物的肠道滞留时间。结论:成功构建了一种新型的RXF-MCNs口服递送载体。该载体通过降低药物肠道代谢、增强淋巴转运、促进跨膜吸收、延长消化道滞留时间,显著提高了RXF的口服生物利用度。本研究为两疏性药物高效口服给药系统的研制提供了新的思路。
【关键词】：介孔碳 雷洛昔芬 生物利用度 葡萄糖醛酸化代谢 淋巴转运 生物粘附性
【学位授予单位】：暨南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943
【目录】：

• 摘要3-5
• Abstract5-7
• 中英文缩略词对照表7-12
• 第一章 综述12-20
• 1. 雷洛昔芬12-14
• 1.1 雷洛昔芬药理作用及临床应用12
• 1.2 雷洛昔芬理化性质及体内药动学特性12-14
• 1.3 雷洛昔芬生物利用度14
• 2. 介孔碳纳米材料简介及其在淋巴给药方面的作用14-16
• 2.1 碳纳米材料14-15
• 2.2 介孔材料15-16
• 2.3 亲水性介孔碳纳米材料16
• 3. 口服淋巴靶向制剂研究进展16-19
• 3.1 口服给药方式的优缺点16-17
• 3.2 淋巴系统17-18
• 3.3 药物肠淋巴转运途径18
• 3.4 淋巴靶向制剂18-19
• 4. 研究目的及意义19-20
• 第二章 MCNs的制备与表征20-27
• 1. 实验材料20-21
• 1.1 仪器20-21
• 1.2 试药21
• 2. 实验方法21-24
• 2.1 溶液配制21
• 2.2 MCNs的制备21-23
• 2.2.1 CNs的制备21-22
• 2.2.2 MCNs的制备22-23
• 2.3 MCNs的表征23-24
• 2.3.1 比表面积与孔径分布23
• 2.3.2 粒径与形态23-24
• 3. 结果与讨论24-26
• 3.1 MCNs比表面积与孔径分布24-25
• 3.2 MCNs粒径与形态25-26
• 本章小结26-27
• 第三章 RXF-MCNs的制备与表征27-36
• 1. 实验材料27-28
• 1.1 仪器27-28
• 1.2 试药28
• 2. 实验方法28-31
• 2.1 溶液配制28
• 2.2 RXF含量测定28-29
• 2.3 MCNs对RXF的等温吸附实验29
• 2.4 RXF-MCNs的制备与表征29-30
• 2.4.1 RXF-MCNs的制备29-30
• 2.4.2 粒径、ζ 电位和形态30
• 2.4.3 包封率30
• 2.5 RXF-MCNs贮存稳定性考查30
• 2.6 差示扫描量热测定30-31
• 2.7 RXF-MCNs体外释放31
• 2.7.1 制剂制备31
• 2.7.2 体外释放31
• 3. 结果与讨论31-35
• 3.1 等温吸附实验31-32
• 3.2 RXF-MCNs的制备与表征32-33
• 3.3 DSC33-34
• 3.4 RXF-MCNs的体外释放34-35
• 本章小结35-36
• 第四章 RXF-MCNs体内生物利用度研究36-43
• 1. 实验材料36-37
• 1.1 仪器36-37
• 1.2 试药37
• 1.3 实验动物37
• 2. 实验方法37-39
• 2.1 溶液配制和制剂准备37-38
• 2.2 颈静脉插管手术38
• 2.3 大鼠体内药动学实验38-39
• 2.4 样品处理与分析39
• 3. RXF含量测定39-40
• 4. 结果与讨论40-42
• 本章小结42-43
• 第五章 MCNs对RXF葡萄糖醛酸化代谢的影响43-48
• 1. 实验材料43-45
• 1.1 仪器43-44
• 1.2 试药44
• 1.3 细胞44-45
• 2. 实验方法45-46
• 2.1 溶液配制45
• 2.2 细胞培养45
• 2.3 孵育反应45-46
• 2.4 样品处理46
• 3. 结果与讨论46-47
• 本章小结47-48
• 第六章 MCNs促进RXF口服吸收的机制研究48-59
• 1. 实验材料48-50
• 1.1 仪器48-49
• 1.2 试药49-50
• 1.3 实验细胞50
• 1.4 实验动物50
• 2. 实验方法50-53
• 2.1 溶液配制50
• 2.2 淋巴转运50-51
• 2.2.1 淋巴插管手术51
• 2.2.2 在体淋巴转运51
• 2.3 淋巴结黑染51-52
• 2.4 细胞内化52
• 2.4.1 荧光碳纳米球的制备52
• 2.4.2 细胞培养52
• 2.4.3 细胞内化52
• 2.5 跨上皮吸收52-53
• 2.6 肠上皮生物粘附性53
• 3. 结果与讨论53-58
• 3.1 在体淋巴转运53-54
• 3.2 淋巴结黑染54-55
• 3.3 细胞内化55-56
• 3.4 跨上皮吸收56-57
• 3.5 肠上皮生物粘附性57-58
• 本章小结58-59
• 全文总结59-61
• 参考文献61-69
• 在校期间论文发表情况69-70
• 致谢70

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